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紅細胞生成不足所致貧血

紅細胞生成不足所致貧血治療方法 醫(yī)學論壇 評論

小細胞性貧血

血紅素或珠蛋白合成不足或缺陷就會產生小細胞性紅細胞群。然而早期的變化可能很輕微。其鑒別診斷(表127-4)應包括缺鐵性貧血,鐵轉運障礙性貧血,鐵利用性貧血,慢性病性貧血以及地中海貧血(將在血紅蛋白合成缺陷所致的貧血中討論)。由于低色素的程度殊異,因而小細胞性貧血的名詞已代替了低色素小細胞貧血。

鐵代謝障礙

鐵分布于代謝(活動的)和貯備池兩個部分,體內總鐵在健康男性約為3.5g,女性2.5g,其差異與體型大小和女性有效的鐵貯備池常不足有關。普通男性的活動池內近似含量:血紅蛋白2100mg;肌紅蛋白200mg;組織(血紅素和非血紅素)酶150mg以及運輸鐵部分3mg。鐵以鐵蛋白(700mg)和含鐵血黃素(300mg)形式貯存于組織細胞內。

鐵的吸收 普通美國人飲食含鐵量為6mg/kcal食物,足以保證鐵的內環(huán)境穩(wěn)定。然而飲食中鐵生物利用度存在明顯的差異,在很大程度上影響鐵的吸收。當食品項目中含有血紅素(肉類)時,鐵的吸收最佳。多種多樣其他食物(如蔬菜纖維植物鹽酸和多酚,茶葉鞣酸鹽,包括磷酸蛋白,麩皮等)可降低非血紅素鐵的吸收。因此許多食物與食物之間的相互作用可導致生物利用度降低,而維生素C是已知的唯一可增加非血紅素鐵生物利用度的常見的食物成分。

在飲食中可供利用的鐵約10mg/d,而在成人僅1mg被吸收,該量相等于每天皮膚和腸道脫落細胞所丟失的鐵。在鐵丟失時,若不增加補充鐵的話,吸收量的增加很少能超過6mg。在兒童期對鐵的需要量顯著增加,兒童似乎是以鐵正平衡來補充這些需要。

雖然鐵的吸收發(fā)生在十二指腸和上段空腸,但可受其他消化道活動的影響。飲食中的非血紅素鐵在胃分泌液的作用下,被還原為亞鐵,并從所結合的食物上釋放出來。鐵吸收的確切機制仍然不明。但在一些重要的吸收過程中,腸道粘膜細胞參與了調節(jié)作用。

對腸道粘膜細胞的初級信號似與體內總鐵池有關,血清鐵蛋白水平與鐵吸收量呈負相關。鐵蛋白或轉鐵蛋白可能提供了那種信號。紅系造血增加(如遺傳性溶血性貧血)亦可能影響腸道粘膜細胞鐵吸收和保留的作用。

鐵的代謝 從腸粘膜細胞來的鐵,被轉運到轉鐵蛋白。該蛋白是一個運輸鐵的蛋白,有2個鐵的結合點,由肝臟合成。該轉運系統(tǒng)能從細胞(腸道,單核吞噬細胞)攝取鐵,轉運到原紅細胞,胎盤細胞和肝細胞上的特異性受體。轉鐵蛋白-鐵復合物在原紅細胞上與特異性膜受體結合后通過細胞吞飲作用,進入紅系前體細胞,并被轉到線粒體內,鐵插入原卟啉便形成血紅素。為了再利用,轉鐵蛋白(血漿半壽期為8天)被排出。

未被紅系造血利用的鐵,通過轉鐵蛋白運轉到貯備池。貯備池有兩種形式。最重要的一種是鐵蛋白(事實上是一個異質性的蛋白質家族,沿鐵的核心而形成),它是可溶性的,存在肝臟(肝細胞),骨髓,脾臟(吞噬細胞),紅細胞以及血清的一個活躍的貯備池。已知組織鐵蛋白池是十分不穩(wěn)定的,隨時為機體鐵的需要作好供應準備。循環(huán)(血清)鐵蛋白似乎源自單核吞噬細胞系統(tǒng)。其血濃度與機體貯備量(1ng/ml=貯備池內8mg鐵)相平行。第二種形式的鐵貯備池是含鐵血黃素。其相當難以溶解,基本上貯存于肝臟枯否(Kupffer)細胞以及骨髓巨噬細胞。

由于鐵吸收量如此有限,因而機體有一個極有效的貯備機制,以處理每天鐵的需要量。衰老的紅細胞被單核吞噬細胞吞噬后,迅速被消化形成可用的鐵,被轉鐵蛋白攝取后再利用。鐵再利用系統(tǒng)是很有效的,約97%的日需鐵量(約25mg鐵)是由該貯備池來滿足的;另外1mg鐵則從腸道吸收。

實驗室檢查

鐵和鐵結合力這兩種試驗都應采用,因為兩者檢查結果之間的關系有重要意義。測定方法多種,其正常范圍與所用的方法有關:一般,正常的血清鐵在男性為75~150μg/dl(13~27μmol/L),女性為60~140μg/dl(11~25μmol/L)�?傝F結合力為250~450μg/dl(45~81μmol/L)。在缺鐵性貧血和慢性病的貧血時血清鐵濃度降低。溶血狀態(tài)和鐵負荷過度綜合征(參見第128節(jié))時升高。病人口服鐵劑治療時,盡管缺鐵,血清鐵可以是正常的;在此情況下,為使檢測結果可靠需停止鐵劑治療24~48小時。鐵結合力(或轉運鐵蛋白)在缺鐵時增高,而在慢性病的貧血時降低。

血清鐵蛋白是一種儲鐵的糖蛋白,已知其以組織特異性的同功鐵蛋白(iso-ferritin)的形式存在,可用放射免疫法檢測。其正常范圍在大多數(shù)實驗室為30~300ng/ml,幾何均值男性為88,女性為49。血清鐵蛋白濃度與總體鐵儲備密切相關。因此只有在缺鐵狀態(tài)才會出現(xiàn)血清鐵蛋白水平降低(<12ng/ml)并在鐵負荷過度狀態(tài)時出現(xiàn)血清鐵蛋白水平升高。在肝臟損傷(即肝炎)或某些腫瘤(特別是急性白血病,霍奇金病,消化道腫瘤)患者,鐵蛋白可能是一種急性期反應物,血清鐵蛋白水平亦可升高。因此血清鐵蛋白水平降低總是表明缺鐵,但可由于肝細胞損傷或急性期反應存在而使之假性升高。

血清轉鐵蛋白受體可通過抗可溶性受體的單抗的酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進行測定,由于ELISA法計算了總體組織的受體,因而其是一種紅細胞系增殖活化部分相對值的測定。正常范圍3.0~8.5μg/ml。缺鐵早期和紅系造血增加時,血清轉運鐵蛋白受體水平可增高。

紅細胞鐵蛋白通過采血加入肝素,經淋巴細胞分離液離心處理去除白細胞和血小板,紅細胞溶解后,運用放射免疫法測定紅細胞內鐵蛋白。結果可顯示前三個月(即紅細胞壽命)的儲備狀況。正常范圍因方法不同而有差異,但一般在5~48attogram(ag)/紅細胞。缺鐵性貧血時<5ag/紅細胞。在鐵過度負荷(參見第128節(jié))時,常>100ag/紅細胞。其濃度不受肝功能或其他急性疾病的影響。

游離紅細胞原卟啉在血紅素的合成發(fā)生異常的情況下(例如缺鐵和中毒時),游離紅細胞原卟啉增加,達到可測出水平。但它不能鑒別缺鐵和慢性病所致貧血。因而大多數(shù)情況下,本測定被血清鐵蛋白檢查所取代。

缺鐵性貧血(慢性失血性貧血;低色素小細胞性貧血;萎黃病;妊娠,嬰兒和兒童的低色素貧血)

慢性貧血,特點是紅細胞小,色淡,鐵儲備不足。

病因學

缺鐵的主要發(fā)病機制,貧血最常見的原因,總應考慮到失血,在成人這是最可能的發(fā)病機制。在成年男子最常見的病因是慢性隱匿性出血,常是胃腸道出血。在絕經前婦女的病因可以是月經丟失,然而其他機制也應考慮。雖然孕婦無月經,由于供鐵給生長發(fā)育中的胎兒,可推斷缺鐵。仍需要補鐵(參見第251節(jié)貧血)。

缺鐵亦可能因鐵需要增加或鐵吸收減少所致,或二因并存。2歲前如果飲食中的鐵不能滿足迅速生長的需要,就很可能發(fā)生缺鐵現(xiàn)象。少女可能由于飲食中鐵不足,生長需要鐵和月經丟失鐵增加而引起缺鐵。少男由于對鐵需要激增以致發(fā)生缺鐵。

缺鐵性貧血的其他原因還有胃切除后的鐵吸收降低;小腸上段吸收障礙綜合征;偶見的某些類型的異食癖(主要是粘土),但比出血罕見。多數(shù)異食癖(淀粉,粘土,冰塊等)是由于食用這些熱量替代物而使鐵攝入量減少,并非吸收的減少。在慢性血管內溶血(例如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿,慢性彌散性血管內凝血,心臟瓣膜修復不完善等)的情況下,可因紅細胞的碎裂(在外周血涂片上可見到)后,慢性血紅蛋白尿和含鐵血黃素尿而造成缺鐵。

病理生理學

由于鐵吸收不足,大多數(shù)人幾乎不能滿足其每日需要量。另外鐵丟失如月經(平均0.5mg/d),妊娠(0.5~0.8mg/d),哺乳(0.4mg/d)和出血(疾病,意外事故或靜脈切開放血術)極易造成缺鐵。缺鐵可分為下列各期,最終耗竭。

Ⅰ期 鐵喪失超過攝入。鐵處于負平衡,儲存的鐵(骨髓的含鐵量可顯示之)不斷減少。盡管血紅蛋白和血清鐵仍正常,然而血清鐵蛋白水平下降(<20ng/ml)。當儲存的鐵減少時,對飲食中鐵的吸收以及轉鐵蛋白的濃度代償性地增高(后者可從鐵結合力升高上反映)。

Ⅱ期 鐵儲存耗盡,沒有足夠的鐵來滿足紅骨髓的需要。雖然血漿轉鐵蛋白水平增高,但血清鐵濃度降低,導致可用于紅系造血的鐵不斷減少。當血清鐵降到<50μg/dl(<9μmol/L)和轉鐵蛋白的飽和度<16%時,紅細胞造血就受損害。血清鐵蛋白受體濃度升高(>8.5mg/L)。

Ⅲ期 貧血伴有正常的紅細胞和正常的指數(shù)。

Ⅳ期 小紅細胞增多,然后出現(xiàn)低色素紅細胞。

Ⅴ期 缺鐵影響組織,引起癥狀和體征。

癥狀和體征

除有一般貧血癥狀外,尚可見某些特殊癥狀。嚴重慢性缺鐵時,可能有異食癖(嗜食泥土,油漆或冰);舌炎,口唇干裂和匙狀指甲;罕見的如晚期病例吞咽困難,這與所形成的后環(huán)狀軟骨食道蹼有關(參見第20節(jié))。最后,通過缺鐵對組織的各種影響(也許是與含鐵細胞酶的功能障礙有關)而出現(xiàn)疲勞,乏力,耐力喪失。

診斷

盡管異食癖,特別是食冰癖小細胞貧血的鑒別診斷中提示缺鐵,然而并不存在能判定診斷的癥狀和體征。因此化驗的結果(表127-4)有決定性的診斷意義。判定缺鐵性紅細胞生成不足的典型的標志是沒有骨髓鐵的貯備。隨著病理生理病期的進展,可出現(xiàn)預期的其他化驗結果。血清鐵蛋白濃度降低(<12ng/ml)表明缺鐵。但當肝臟受損和患有某些腫瘤時鐵蛋白值增高,這樣會干擾診斷。血清轉運鐵蛋白受體增高(>8.5μg/ml)和紅細胞鐵蛋白降低(<5ag/ml),提供了診斷缺鐵的有力依據。

由于缺鐵限制了造血,發(fā)生網織紅細胞減少。有缺鐵表現(xiàn)的患者其外周血出現(xiàn)幼紅細胞,表明近來具有可利用的鐵。若無外源供鐵,位于十二指腸(鐵吸收部位)出血,血管內溶血(如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿)等可能是供鐵的來源。

治療

不追查病因的補鐵療法并不明智;即使輕度貧血也應去尋找出血的部位。

各種鐵鹽(如硫酸亞鐵,葡萄糖酸亞鐵)均可提供鐵,最好在餐前30分鐘口服,因為食物和制酸藥可降低其吸收。同時服用維生素C(500mg)可增進鐵吸收,并不增加胃部不適。包有腸溶膠囊的鐵不易吸收,不宜用以治療�?诜F劑比非胃腸道給鐵安全,而在有效率和血紅蛋白恢復的程度上并無差別。經腸道外給鐵的方法,應用于不能耐受或不愿口服鐵的病人以及由于毛細血管或血管疾病(例如遺傳性出血性毛細血管擴張癥)而持續(xù)大量失血的病人。

最高的網織紅細胞反應,通常在開始補充鐵以后的7~10天出現(xiàn)。網織紅細胞增多的程度并不如巨幼細胞貧血在補充維生素B12或葉酸后達到的那么高。血涂片檢查中幼紅細胞增加提供了貧血恢復的證據,并且該方法較網織細胞絕對計數(shù)花費要少。在兩星期內血紅蛋白幾無升高,然而此后每周上升0.7~1g/dl。療效欠佳可能是由于繼續(xù)出血,癌腫或感染原發(fā)病仍存在,鐵攝入不足,或在極罕見的情況下由于口服鐵吸收不良。當血紅蛋白接近正常時,恢復速度逐漸減慢,在兩個月內貧血應被糾正。治療需繼續(xù)進行≥6個月以補足組織鐵的貯備。

鐵運輸障礙性貧血(轉鐵蛋白缺乏血癥)

是一種極罕見的貧血,由于鐵不能從貯備部位(粘膜細胞,肝等)運出,供幼紅細胞造血使用所致。其機制可能是轉鐵蛋白缺如,或轉鐵蛋白分子存在缺陷。除貧血外,還有明顯的淋巴組織(特別是沿消化道的)含鐵血黃素沉著。

鐵利用性貧血

鐵利用性貧血是由于不能充分或正常利用細胞內的鐵以合成血紅蛋白所致,然而在發(fā)育中的幼紅細胞的線粒體中鐵含量卻充足或增加。此種缺陷包括血紅蛋白病,主要是地中海貧血型;和鐵粒幼細胞性,或稱骨髓異常增生性貧血。地中海貧血可由其他臨床-化驗特征而診斷。鐵粒幼細胞性貧血一般指繼發(fā)性亞型。而原發(fā)性(特發(fā)性)鐵粒幼細胞性貧血目前已公認為骨髓異常增生綜合征的一種亞型。

雖然鐵粒幼細胞性貧血常為小細胞性和低色素性,由于血循環(huán)中的紅細胞大小不一,因而造成紅細胞體積分布寬度(RDW)增大;在外周血涂片上可見到細胞大小不均。血紅素構成缺陷的重要跡象是在外周血中存在多染性,點彩,靶形紅細胞。其他的化驗所見包括血清鐵和血清鐵蛋白濃度及轉鐵蛋白飽和度的增高。骨髓顯示紅細胞系增生伴病態(tài)造血;鐵染色可顯示有確診意義的形態(tài)特征,即在發(fā)育的紅細胞中出現(xiàn)充滿了鐵的核旁線粒體,這種細胞就稱為環(huán)形鐵粒幼細胞。在獲得性,特別是原發(fā)性病例可見伴有粒系造血障礙和單個核型巨核細胞骨髓增生異常的現(xiàn)象。

這些貧血所具有的特點就是紅細胞的無效造血,臨床上為其所下的定義為:在紅細胞系增生的情況下有貧血,和網織紅細胞相對或絕對減少。核素示蹤的鐵迅速從血漿轉鐵蛋白轉往骨髓,但不能以正常速度重現(xiàn)在循環(huán)的紅細胞中。鐵動力學檢查表明紅細胞無效造血,這意味著紅細胞不能正常成熟以致在骨髓內死亡。

病因學和病理生理學

其確切的病因和病理生理學機制仍不明了。已知的偶爾與鐵粒幼細胞增多有關的疾病是很多的,事實上所有這些有關疾病常會出現(xiàn)其他更加典型的紅細胞造血異常。

不伴白血病和血小板外形和生成變化的單純鐵粒幼細胞貧血是極其少見的。事實上所有上述變化的病例均伴有骨髓增生異常狀態(tài)。

預后和治療

最好的治療是識別和消除特殊病因(特別是酒精)。雖然已有很少的先天性病例口服維生素B6 50mg每天3次而顯示療效,但并不能完全治好貧血。用同樣辦法治療獲得性病例則無效。特發(fā)性的病例必須用支持療法作為骨髓增生異常治療的一部分。如貧血發(fā)生心肺癥狀,可能需要輸給濃縮紅細胞。在那些血清紅細胞生成素水平低于相應Hb值的病例不必輸血,使用紅細胞生成素治療可充分刺激造血,使紅細胞數(shù)增高以接近正常。由于已有明顯的鐵負荷,輸血促使繼發(fā)于含鐵血黃素沉積癥的臨床癥狀的出現(xiàn),因而需考慮鐵螯合療法。幾乎所有特發(fā)性病例都是骨髓異常增生綜合征的一種亞型,因而按骨髓異常增生綜合征療法可進行治療(見下文骨髓增生異常)。

慢性疾病的貧血(鐵再利用性貧血)

這是世界上第二種最常見的貧血。早期,細胞正常,隨著時間的延長而變?yōu)樾〖毎缘�。其主要問題是骨髓紅細胞系對貧血不能恰當?shù)刈鞒龇磻栽鲋场?/P>

病因學與發(fā)病機制

此類貧血被認為是某種慢性病的一部分。在這些慢性病中最常見的是感染,炎癥性疾病(特別是類風濕性關節(jié)炎)和癌腫。然而,基礎的疾病并不一定是慢性的,因為這種貧血的病理生理學特點可暫時地出現(xiàn)于任何感染或炎癥的任何階段。已知有3項病理生理機制:(1)在癌腫和慢性感染性肉芽腫,紅細胞壽命輕度縮短,盡管近來在某些癌腫患者發(fā)現(xiàn)了一種50000kd蛋白,然而和細胞外損傷機制尚不清楚。(2)紅細胞生成素生成和骨髓反應性均降低,導致紅細胞造血不足。在感染,炎癥和癌腫患者,巨噬細胞衍生的細胞因子(如IL-1β,TNF-α,IFN-β)增加,導致紅細胞生成素生成減少。(3)細胞內鐵代謝障礙。衰老紅細胞鐵的有效再利用是鐵平衡的標志。在慢性病時,網狀細胞抑制衰老紅細胞鐵的釋放,使鐵不能通過血紅素被用于合成血紅蛋白。引起網織紅細胞減少和紅系無效代償?shù)脑錾载氀hF代謝障礙及其導致的紅系造血缺陷亦是炎性細胞因子造成的結果。

癥狀,體征和實驗室檢查

臨床表現(xiàn)通常就是基本疾病(感染,炎癥,腫瘤)的癥狀�;灲Y果見表127-4。貧血一般為中等度,如無繼發(fā)性機制的并發(fā)癥,血紅蛋白罕有低于8g/dl者。血清鐵蛋白和轉鐵蛋白受體的測定有助于鑒別缺鐵性貧血與慢性病的貧血。如果除慢性病的貧血外還存在缺鐵現(xiàn)象,則血清鐵蛋白不增加(一般保持在<100ng/ml)。因此在感染,炎癥或癌癥時血清鐵蛋白低水平,則提示在慢性病貧血基礎上疊加了缺鐵。由于血清鐵蛋白有時可作為急性期反應物功能,因而本病診斷可采用紅細胞鐵蛋白或血清轉鐵蛋白受體檢查。

治療

治療基本疾病很重要。由于貧血一般較輕,通常不需輸血。重組紅細胞生成素可在少輸或不輸血的情況下糾正貧血,特別在癌癥患者,所用劑量較腎衰的稍高(150~300u/kg皮下注射,每周3次)。治療2周后若有效,則Hb>0.5g/dl,血清鐵蛋白<400ng/ml。需補充鐵以保證紅細胞生成素發(fā)揮充分的療效。

正色素正細胞性貧血

紅細胞生成減少即骨髓衰竭導致正色素正細胞性貧血,表現(xiàn)為RDW正常,網織紅細胞減少(即細胞生成減少)以及紅系造血組織對貧血的反應性擴增能力喪失。其機制涉及增生低下,再生不良和骨髓癆。

增生低下性貧血

由于對紅細胞生成素和細胞因子相關的體液刺激反應低下或喪失而發(fā)生的貧血。

其病理生理機制為紅細胞生成素的產生相對或絕對性降低,或是低代謝狀態(tài)導致不能對紅細胞生成素起反應。正如以上所述的缺鐵性貧血和慢性病貧血亦屬增生低下性,因為它們限制了紅細胞系的增殖,且減少紅細胞生成素生成和使骨髓喪失反應。增生低下常與腎臟病,低代謝狀態(tài)(例如甲狀腺功能減退,垂體功能低下)以及低蛋白(均可降低紅細胞生成素血癥生成)性貧血有關。

腎臟病的貧血

腎功能衰竭時發(fā)生的貧血,其嚴重程度與腎功能障礙的程度相關。腎臟產生與分泌紅細胞生成素的功能一般是與其排泄功能相平衡,當肌酐的清除率降到<45ml/min時就發(fā)生貧血。紅細胞生成素的生成減少導致紅細胞生成降低,表現(xiàn)為外周血網織紅細胞減少和骨髓反應低下(紅細胞系不增生)。主要位于腎小球區(qū)的腎臟損害(例如淀粉樣變性,糖尿病性腎病)常導致與其排泄功能衰竭程度相當?shù)膰乐匦载氀?/P>

造成本病的嚴重性尚有其他機制參與。在尿毒癥中常有輕度溶血,其原因不明,尿毒癥潴留的代謝廢物可能會以某種方式損害紅細胞。較少見但更易識別的是一種與紅細胞碎裂有關的貧血(損傷性溶血性貧血),其發(fā)生于腎血管內皮受損(例如惡性高血壓結節(jié)性多動脈炎或急性腎皮質壞死)時。損傷性溶血可從外周血片上常出現(xiàn)的紅細胞碎片以及伴隨血小板減少癥而予以識別。在兒童可能是急性型的,�?芍旅�,稱為溶血尿毒綜合征(參見第133節(jié))。

治療主要針對原發(fā)的腎臟病。如能使腎臟重新恢復足夠的功能,貧血就可糾正。長期進行腎透析療法的病人曾見有紅細胞生成的增加,但鮮有恢復至正常者。近來,重組人紅細胞生成素已作為首選藥物,在治療初期使用劑量為50~100u/kg靜脈注射或皮下注射每周3次,并需補充鐵以使紅細胞生成素充分發(fā)揮作用,在8~12周所有患者紅細胞數(shù)將增至正常或接近正常。維持劑量可減少至原劑量的一半,每周1~3次。如不出現(xiàn)心肺的癥狀或體征,極少需要輸血。 

蛋白質缺失性貧血

臨床癥狀與化驗結果與代謝減退和低紅細胞生成素血癥相似。其機制一直被認為與全身代謝減退有關,然而蛋白質在造血中的作用尚不清楚。

再生障礙性貧血(再生低下性貧血)

由于紅細胞系前體細胞或干細胞喪失或缺陷,或支持骨髓的微環(huán)境損害而引起的貧血,常伴居高限的平均紅細胞體積值。

常用的"再生障礙性貧血"名詞常指伴有白細胞和血小板減少的全骨髓再生不良性貧血。"純紅細胞再生障礙"這一名稱專用以表示選擇性幼紅細胞明顯減少或缺乏的貧血,前者較多見。

病因學和發(fā)病機制

真正的再生障礙性貧血病例約有1/2為特發(fā)性的;最多見于青少年。已知的病因為化學性(例如苯,無機砷),輻射或藥物(例如抗腫瘤藥,抗生素,非類固醇抗炎藥,抗驚厥藥物)。其病理機制不明,然而選擇性的(或許是遺傳性的)過敏反應看來是其發(fā)病的基礎。Fanconi貧血(家族性再生障礙性貧血,患者有骨骼異常,小頭,性腺發(fā)育不全及皮膚棕色素沉著)是一種非常罕見的再生障礙性貧血,發(fā)生于染色體異常的兒童。在某些疾病出現(xiàn)以前常不能作出特異性診斷。這樣的疾病發(fā)生(特別是急性感染或炎性疾病)可能引起外周血細胞減少。這些基礎疾病消失后,盡管骨髓量減少,外周血細胞數(shù)仍可恢復正常。

純紅細胞性再生障礙性貧血則是指對紅細胞前體細胞被選擇性破壞。急性原始紅細胞減少可在多種急性病毒性疾病期間(特別是兒童)發(fā)生,骨髓中紅細胞前體短暫性可逆性地消失。人微小病毒感染看來是最常見的病因。但這可能偶然被識別,因為貧血持續(xù)的時間比急性感染更長。慢性紅細胞再生低下伴隨溶血性疾病(急性原紅細胞減少癥),胸腺瘤和免疫損傷,以及不常伴隨的有藥物(如安定劑,抗驚厥藥等),毒物(有機磷),核黃素缺乏以及慢性淋巴性白血病。Blackfan-Diamond綜合征是一種罕見的先天性貧血,臨床表現(xiàn)可在嬰兒期出現(xiàn),到少年期才得到診斷。拇指或趾骨的異常以及身材短小提示本征的診斷。

癥狀,體征和實驗室檢查

雖然再生障礙性貧血發(fā)病一般是隱襲的,常在接觸毒素后數(shù)周或數(shù)月發(fā)生,偶爾可呈急性發(fā)作。體征因全血細胞減少的嚴重程度而異。貧血的全身癥狀常嚴重。皮膚和粘膜蒼白如蠟為其特點。慢性病例可見相當多的棕色色素沉著。

再生障礙性貧血可有嚴重的血小板減少,并伴皮膚與粘膜下出血。常有眼底出血。伴致命性感染的粒細胞缺乏癥常見。脾不腫大,除非由于輸血含鐵血黃素沉積誘發(fā)。

紅細胞為正色素正細胞性的(有時輕度大細胞性的)。白細胞計數(shù)�!�1500/μl3,主要是粒細胞減少,血小板常明顯減少。即使并存溶血現(xiàn)象,網織紅細胞也可減少或消失。抽出的骨髓中缺乏細胞。血清鐵升高。

純紅細胞再生障礙的臨床癥狀一般較輕。癥狀與貧血或基本疾病有關。骨髓象檢查除紅細胞系前體細胞完全缺失外,骨髓細胞的增生程度和成熟過程可能正常。

治療

用馬抗胸腺細胞球蛋白(ATG),按15mg/kg劑量,稀釋在500ml鹽水中在4~6小時內輸注,連用10天,約對60%的病人有效。ATG現(xiàn)已成為年老或無相容骨髓供者的病人選用的療法。由于這種球蛋白是生物制品,可能發(fā)生過敏反應和血清病。所有病人注前都要做皮膚試驗以確定對馬血清的過敏性,并使用皮質類固醇(強的松每日40mg/m2 ;從第7天開始,連用10天,或用至癥狀消失)。環(huán)孢菌素(每日5~10mg/kg口服)的療效與ATG相同。對約50%ATG治療失敗者奏效,這提示作用機制不同于ATG。ATG合并環(huán)孢菌素亦有療效。上述藥物對極其嚴重或治療無效的病例亦可見效。對ATG或環(huán)孢菌素無效病例使用生長因子(EPO,G-CSF或GM-CSF)治療可能見效。醫(yī)學.全在.線www.med126.com

由同卵雙胎或人類白細胞抗原相容的兄弟或姐妹提供的骨髓移植,已證明是治療嚴重型再生障礙性貧血的有效療法,特別對30歲以下的病人。因此在作診斷時必須對病人的兄弟或姐妹作人類白細胞抗原的相容性檢查。由于輸血對以后的移植會產生危險,因而僅在必要時始可使用血液制品。

單純紅細胞性再生障礙性貧血使用免疫抑制劑(環(huán)孢菌素,強的松或環(huán)磷酰胺)治療已見成效,特別涉及免疫性機制的病例。由于伴隨胸腺瘤的純紅再障,在截除胸腺瘤后病情可得以改善,因而應通過CT檢查尋找胸腺瘤。若有發(fā)現(xiàn)應考慮手術治療。

骨髓癆性貧血

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骨髓癆性貧血的特點為血涂片上出現(xiàn)正常色素,大小不均的紅細胞,并見異形紅細胞和有核紅細胞,亦可見未成熟的粒細胞。當骨髓被浸潤性癌腫,肉芽腫性或脂質沉積病變所取代或骨髓纖維變性時可發(fā)生上述變化。

本貧血的名稱使用得相當混亂。髓樣化生指的是肝,脾或淋巴結中的髓外造血,可并發(fā)于任何原因所致的骨髓癆。骨髓纖維化是骨髓被纖維組織條索所取代,可能是特發(fā)性的,也可能是繼發(fā)性的。以往所謂的原因不明的髓樣化生指原發(fā)性骨髓纖維化伴或不伴髓外造血。有些骨髓硬化癥(新骨形成)病例伴發(fā)骨髓纖維化。

病因學和發(fā)病機制

曾有假設認為本貧血是有功能的造血組織數(shù)量減少的結果。與基本疾病有關的代謝缺陷,以及某些病例中出現(xiàn)的吞噬紅細胞作用等其他因素亦曾考慮與發(fā)病有關,然而從未被證實。

最常見的原因就是癌腫從原發(fā)部位向骨髓轉移(較常見的原發(fā)部位是乳腺,前列腺,較少的是腎,肺,腎上腺或甲狀腺)。骨髓增生性疾病(如晚期真紅,慢粒白血病,骨髓纖維化)亦可見骨髓癆性貧血。在所有這些病例中都可見到骨髓纖維化,然而真正的骨髓纖維化是在干細胞缺陷時纖維對其他髓內造血損傷的反應。在兒童,引起本病的一種罕見原因為Albers-Schnberg病。

癥狀和體征

嚴重病例可有貧血以及基本疾病的癥狀�?梢娖⒛[大所致的壓迫癥狀;有時會出現(xiàn)巨脾,尤易見于骨髓纖維化或貯積性疾病,而且常伴肝腫大。癌腫取代骨髓很少伴隨臟器腫大。髓外造血是中度的,外周血幼紅白細胞增多常提示癌腫轉移。

實驗室檢查

貧血通常為中度嚴重,特點為正細胞性,但也可能呈稍大細胞性。紅細胞造血測定結果正常,或在某些病例可增高。紅細胞的壽命常縮短。在形態(tài)上,大小和外形的差異都很大;外周血有核紅細胞(大多數(shù)為幼紅細胞)和未成熟白細胞多見。幼白紅細胞增多是用來指此類細胞的出現(xiàn),既可能是骨髓竇狀隙破裂造成的較不成熟細胞的釋放,亦可能是髓外造血所致。常存在中幼紅細胞增多癥和網織紅細胞增多癥。網織紅細胞增多癥可能是骨髓或髓外部位的網織細胞過早地被釋放所造成的,未必是血細胞再生增加的標志。白細胞計數(shù)可正常,減少或增高。血小板計數(shù)常低,而且可能見到巨大的畸形血小板。

使用示蹤鐵進行動力學研究可顯示肝脾中的造血活性。骨髓常干抽,檢查結果因基本疾病而異。通常需進行骨髓環(huán)鉆活檢來確定診斷。

X線檢查可發(fā)現(xiàn)骨的病變(骨髓硬化癥)表現(xiàn)為持久不變的骨髓纖維化或其他的骨質改變(即腫瘤的造骨和溶骨性病變)。這些發(fā)現(xiàn)可提示貧血發(fā)生的原因。

治療

治療基本的疾病。特發(fā)性病例采用支持療法。如果貧血引起心血管癥狀,宜輸血。在原發(fā)性骨髓纖維化使用紅細胞生成素,雄激素和皮質激素,以期增加紅細胞生成或減少其破壞,但療效有限。羥基脲(500mg/d或隔日)在大多數(shù)病例起到縮小脾臟和增高紅細胞數(shù),然而需6~12個月奏效。

骨髓再生低下

貧血是骨髓再生低下常見的突出癥狀(參見第138節(jié)),屬正色素正細胞性貧血,伴骨髓紅系造血功能降低,巨幼樣和再生低下改變,有時環(huán)鐵粒幼細胞數(shù)增高。對于癥狀性貧血�?捎眉t細胞生成素治療,在那些血清紅細胞生成素水平比預期的貧血程度還要低下的病例特別有效。由于無效造血的存在以及貧血并非由紅細胞生成素分泌減少所致,因而需給予藥物學劑量。大約50%有效,這可使輸血減少。

非巨幼細胞性大細胞性貧血

非巨幼細胞性大細胞性貧血(即MCV>95fl/細胞)是異質性疾病。其外周血大細胞性改變并不伴隨巨幼紅細胞增多典型的實驗室,生化和臨床表現(xiàn)。非巨幼細胞性大細胞性貧血可發(fā)生于各種不同的疾病,但發(fā)病機制尚未完全明了。伴紅細胞膜過大的大細胞增多可發(fā)生于膽固醇酯化作用有缺陷的慢性肝病患者。脾切除后紅細胞可輕度變大,這由于在骨髓釋放出細胞以后,需經脾臟模制紅細胞膜的緣故,雖然這些變化并不伴隨貧血。長期酗酒亦伴有大細胞變化(MCV常在95~105fl/細胞),這些變化并非由葉酸缺乏或其他明確的代謝機制所致。輕度的大細胞增多也可出現(xiàn)于再生障礙性貧血(見上文),特別見于恢復期。在上述每一種病況,其貧血相關的機制與大細胞增多的是完全不同的,并且骨髓無巨幼細胞。血涂片上未見典型的大卵圓形細胞,同時不存在RDW增高的典型的巨幼細胞性貧血。

大細胞性改變常見于骨髓再生低下。此時RDW增高和顯著的細胞大小不均強調了細胞的異質性。骨髓見巨幼樣前體紅細胞(亦常見于晚期肝病),其顯示出不同于典型巨幼細胞貧血的粗而致密的核染色質。

巨幼細胞性大細胞性貧血

巨幼細胞的出現(xiàn)是由于DNA合成缺陷而RNA的合成繼續(xù)進行,導致細胞漿增加和成熟,巨大的卵形紅細胞進入血循環(huán)。同時在骨髓中所有細胞成熟過程中都存在障礙,即細胞漿的成熟程度超過細胞核的成熟程度,而形成巨幼細胞。正常細胞成熟過程受干擾使得髓內細胞的死亡增加(紅細胞無效造血),結果造成血中間接膽紅素和尿酸過多。由于所有細胞系造血均受影響,常在病程后期隨貧血可出現(xiàn)白細胞減少和血小板減少。另一特點是由于紅細胞生成障礙所致網織紅細胞減少。中性多核白細胞的過度分裂是巨幼紅細胞狀態(tài)的一個典型標志,但其產生的機制不明。除了從形態(tài)學方面來識別巨幼細胞性病變外,使用脫氧尿苷抑制試驗可從生化角度確定DNA合成障礙的存在。

巨幼細胞貧血發(fā)生的機制是缺乏或不能利用維生素B12或葉酸;細胞毒制劑(一般為抗腫瘤藥物或免疫抑制藥)干擾DNA的合成;以及罕見的自主性腫瘤方式(Di Guglielmo綜合征,該綜合征被認為是MDS轉化成的一種急性髓細胞白血病)。弄清巨幼細胞性貧血的病因和病理生理機制是至關重要的。

維生素B12缺乏所致貧血

維生素B12分子組成為核苷酸5,6-二甲苯咪唑在右上角連接帶有鈷原子(柯啉核)的4吡咯環(huán)。在自然界發(fā)生的一些不同的鈷銨(維生素B12復合物)僅因鈷原子連接不同而異(表1-2和表1-3)。

兩種生理性鈷銨輔酶[甲基鈷銨(MeCbl)和腺苷基鈷銨(AdoCbl)]實現(xiàn)維生素B12所有已知的生化作用。在核酸的新陳代謝中MeCbl功能是涉及DNA合成的輔因子。AdoCbl在Aliphate氨基酸,脂質膜和丙酸鹽前體分解代謝上起一個清除系統(tǒng)的作用,并可能是涉及髓鞘質合成改變和修復的輔因子。

維生素B12可從肉類,動物蛋白食物獲得。其在末端回腸吸收需要有內因子(胃粘膜壁細胞的分泌物)轉運使其透過腸粘膜。內因子促進B12吸收過程非常復雜。食物中維生素B12與涎液中蛋白質鍵(Rbinders)相結合,以便在胃的酸性環(huán)境下保護維生素B12。當維生素B12復合物(B12-Rbinders)進入小腸時,胰酶切開結合鍵后,鈷銨與胃內因子結合,在回腸吸收。

維生素B12以MeCbl,5'-去氧AdoCbl和羥基鈷銨與特異性蛋白轉鈷銨(transcobalamins)Ⅰ和Ⅱ結合形式存在于血漿之中。轉鈷銨Ⅰ是一種貯存形式,轉鈷銨Ⅱ是一種生理性B12轉運蛋白。血漿維生素B12的濃度正常范圍為200~750pg/ml(150~550pmol/L),約占總體含量的0.1%,大多在肝臟。主要通過膽汁排出,少量經腎臟。全天總丟失量為2~5μg;有一些在肝內再利用。

由于利用速率緩慢,并有相當量的儲備,維生素B12缺乏癥[組織儲備低于0.1mg,血清水平低于150pg/ml(<110pmol/L)]一般需經幾個月到幾年始可出現(xiàn)。肝內正常儲備的維生素B12,在內因子缺乏情況下,足以維持3~5年的生理需要,而在肝內重吸收能力普遍降低的情況下,則上述維持期顯著縮短為一年。然而,在絕對忌葷食的母親哺乳的嬰兒,由于肝貯備有限和生長的要求過高,可發(fā)生造血系和神經系病變。

病因學和病理生理學

維生素B12的吸收減少是主要的病理生理病因機制,可由幾種因素之一所造成(表127-5和參見第30節(jié))。維生素B12缺乏性貧血常用的代名詞是惡性貧血,經典的惡性貧血指內因子分泌喪失導致B12缺乏所引起的(參見第23節(jié)胃炎)。在曲(盲袢)綜合征(因細菌利用維生素B12)或魚絳蟲感染時可能發(fā)生爭奪可利用的維生素B12及內因子分裂現(xiàn)象�;啬c吸收部位先天性缺失,也可能由于炎癥性局限性腸炎或手術切除而受到破壞。造成維生素B12吸收減少的較少見的原因有慢性胰腺炎,吸收障礙綜合征,以及使用某些藥物(例如口服鈣螯合劑,氨基水楊酸,雙胍)。維生素B12攝入不足(素食者),以及很少見的原因是甲狀腺功能亢進,維生素B12代謝增強。在老年人維生素B12缺乏十分常見的原因是上述任何機制以外的與食物結合B12的吸收不足。純B12是可吸收的,而與食物結合的B12是難以使之釋放和吸收的。

在神經系統(tǒng)的退行性變稱為聯(lián)合系統(tǒng)性疾病。在大腦白質和周圍神經退行性變包括軸突和髓鞘,一般先于后束和皮質脊髓束的退行性變,但神經元的變性比起髓鞘索的要小得多。視神經偶爾受累。

癥狀和體征

當肝臟中貯存的大量維生素B12耗盡時,通常隱襲地漸進性地出現(xiàn)貧血。貧血常比所反映的癥狀來得嚴重,因為病情發(fā)展緩慢,使得機體能在生理上適應。偶見肝脾腫大�?赡艽嬖诟魇礁鳂拥奈改c道癥狀,包括厭食,間歇性便秘腹瀉,不定位的局部性腹痛。舌炎可能為早期癥狀,通常訴有舌頭燒灼感。體重銳減是常見癥狀。在罕見的體征中可能有原因不明的發(fā)熱,然而對維生素B12療法有快速反應。

即使沒有貧血,神經系統(tǒng)也可能受累,特別在60歲以上患者,外周神經受累很常見,隨后是脊髓神經系癥狀偶可先于血液系異常(若已攝入葉酸者,可無血液學異常)。

早期檢查可見在四肢外周定位與振動感覺喪失,伴隨輕度到中度的衰弱和反射消失。在病程后期出現(xiàn)強直狀態(tài),巴賓斯基反應,在下肢本體和振動感覺較嚴重的喪失,和共濟失調。觸覺可能受損,然而痛覺和溫度受累常不大。上肢受累較下肢為遲并不持續(xù)。有的還有興奮性增高,輕度抑郁癥。還可發(fā)生黃-藍色色盲。偏執(zhí)狂[巨幼細胞性狂(megaloblastic madness)]。在晚期病例可出現(xiàn)譫妄或精神紊亂,大腦麻痹性共濟失調以及有時發(fā)生位置性低血壓。

診斷和實驗室檢查

聯(lián)合系統(tǒng)性疾病應與壓縮性脊髓損傷多發(fā)性硬化癥相鑒別。由于神經障礙持續(xù)數(shù)月或數(shù)年是不可逆的,因而早期診斷是重要的。

貧血為大細胞性,紅細胞平均體積>100fl。血涂片顯示大型卵圓形紅細胞大小不均。正如所預期的,RDW增大。常有Howell-Jolly小體(殘存的核碎片)。如病人未經治療,則網織紅細胞減少。粒細胞分葉過多是最早的癥狀之一;中性粒細胞減少發(fā)生得較晚。大約有1/2的嚴重病例可發(fā)生血小板減少癥;而且血小板的大小和形態(tài)異常。骨髓表現(xiàn)為紅細胞系增生及巨幼細胞變。由于無效的紅細胞生成,血清間接膽紅素可能增多,有缺陷的紅細胞壽命縮短。乳酸脫氫酶常升高,這反映了嚴重的無效造血和溶血增加。與溶血一致,血清鐵蛋白常增高(>300ng/ml)。

作為巨幼細胞增多起因的維生素B12缺乏癥檢測的最常用的方法,是血清維生素B12的測定法。盡管存在假陰性,然而一般說來,<150pg/ml(<110pmol/L)是確定維生素B12缺乏的可靠指標。<120pg/ml(<90pmol/L)表明有貧血或神經系病變。在可疑的情況[150~250pg/ml(110~180pmol/L)]下以及臨床判斷提示維生素B12缺乏時,則需要輔以其他的檢查。組織缺乏維生素B12可導致甲基丙二酸尿(和丙酸尿)。因此測定血清甲基丙二酸是一項非常敏感的維生素B 12缺乏試驗。在可疑的假陰性情況下,特別是老年患者(在組織缺乏維生素B12時,5%~10%血清維生素B12水平是正常的),本血清測定已成為最可靠的診斷指標。不常用的方法是轉鈷銨Ⅱ-B12濃度測定。該濃度<40pg/ml(<30pmol/L),則B12處于負平衡。

B 12缺乏診斷確定后,必須搞清病理生理機制。有80%~90%惡性貧血病人可從血清中查出抗胃壁細胞的自身抗體,大多數(shù)病人還有抗內因子抗體,其對診斷比較重要。內因子抗體檢查時患者5天前應未接受維生素B12。大部分惡性貧血病人存在胃酸缺乏。胃液分析表明,胃液分泌量少(胃液缺乏),其pH>6.5;若使用組織胺后,pH值升至6.8~7.2,則可證實胃酸缺乏。無內因子分泌是典型惡性貧血發(fā)病的基礎。由于胃酸與內因子的分泌量可能并不一致,應在收集到的胃液中測定內因子的含量,而不必考慮pH值的多少。

Schilling試驗可測定放射性維生素B12(帶有和不帶有內因子)的吸收量。這對接受過治療而處于臨床緩解的病人的診斷特別適用,但對其診斷的正確性仍有疑問。該試驗是通過口服放射性標記的維生素B12,在1~6小時后再經胃腸道外給予足量的維生素B12(1000μg)以避免肝臟放射性B12的貯存;然后測定所收集的24小時尿中的放射示蹤維生素B12的百分數(shù)(正常>9%給予劑量)。如尿中的排泄量降低(在腎功能正常的條件下,<5%),則表明對維生素B12的吸收減少。此試驗稱為Schilling試驗Ⅰ。然后使用標記放射性鈷的豬內因子來重復Schilling試驗,稱為Schilling試驗Ⅱ。如果在Schilling試驗Ⅰ的維生素B12排泄量減少能通過Schilling試驗Ⅱ而得到矯正,則表明缺乏內因子是維生素B12缺乏的病理生理機制。如不能矯正,則表明胃腸吸收不良(如舌炎性腹瀉)。Schilling試驗Ⅲ在為期兩周的試驗中口服抗生素后進行。由于該試驗要為體內提供足量維生素B12,因而應當在其他的一切檢查和治療性試驗完成以后進行,該試驗并不能測定食物結合B12的吸收,也不能檢測老年患者食物結合B12釋放的缺陷。

由于惡性貧血病人中胃癌的發(fā)病率增高,診斷時宜作胃腸道X射線檢查。通過檢查還可以發(fā)現(xiàn)巨幼細胞性貧血的其他原因(例如小腸憩室,或盲曲,以舌炎性腹瀉為表現(xiàn)的小腸異常)。當臨床所見(指癥狀,大便隱血反應陽性等)提示胃部病變時,應連續(xù)隨診;定期內鏡與X線檢查的價值尚不完全清楚。

治療

體內保持的維生素B12量與所給予的量是成比例的。計算治療所需的維生素B12劑量是困難的,因為充足劑量應包括肝臟貯存量(正常為3000μg~10000μg),在病程中維生素B12貯備低下。一般使用維生素B121000μg肌內注射,每周2~4次直至血液學異常得到糾正,然后每月注射1次。另外,一種不常用的方法是給予很大劑量維生素B12 0.5~2mg/d,口服。雖然血液學異常狀況在6周內可糾正,但在神經方面的改善可能需時18個月。使用葉酸代替維生素B12進行治療都是禁忌的,因為它能引發(fā)神經癥狀。如果根據骨髓中缺乏可染色的鐵以及其他參數(shù)(如血清鐵蛋白<200ng/L)確診并存缺鐵時,在維生素B12治療開始前需要口服鐵劑。除非維生素B12缺乏的病理生理機制被糾正,維生素B12的維持療法必須終身進行。

維生素B12的依賴性

一些遺傳性維生素B12依賴性代謝性疾病引起巨幼細胞性貧血已有報道。其在細胞攝取維生素前體,維生素轉換為酶的形式或輔酶-酶蛋白之間的相互作用方面存在缺陷。甲基丙二酸代謝常受累,導致尿排出量顯著增多。同時病人(嬰兒)伴有機制不明的嚴重的代謝性酸中毒。這些疾病常對大劑量維生素B12(1000μg/d肌內注射)有效。

葉酸缺乏所致貧血

大多植物和動物組織含有葉酸(蝶酰谷氨酸,葉酸),以還原甲基和甲酰多聚谷氨酸鹽形式存在(表1-2和1-3來源和日需量)。四氫葉酸鹽在轉運一碳單位(如在嘌呤和嘧啶核苷酸生物合成中),氨基酸轉換(如組氨酸通過亞氨甲基谷氨酸而轉變成谷氨酸)以及甲酸鹽的產生和利用方面起輔酶作用。

吸收在十二指腸和空腸上段進行。在上皮細胞內食物中多聚谷氨酸鹽被還原為二氫和四氫葉酸鹽。它們與蛋白質結合,并以甲基四氫葉酸鹽形式轉運。血清濃度變動于4~21ng/ml(9~48nmol/L),與飲食攝入量密切有關。紅細胞葉酸鹽[正常值225~640ng/ml全血(510~1450nmol/L),換算為紅細胞比容為45%]是一種較好的葉酸組織含量指標。全身葉酸鹽約70mg,1/3貯存在肝臟,約20%攝入的葉酸鹽未經吸收,并與膽汁中未能重吸收的60~90μg/d一起排出。

病因學和病理生理學

葉酸缺乏的病因見表127-6。

葉酸在諸如綠葉蔬菜,酵母,肝,食用菌之類的食物中含量豐富,但長時間的烹煮會使其受到破壞。在無葉酸攝入的情況下,肝臟的貯存僅能供2~4個月之需。通過飲食攝入的葉酸量常不充足。酒精可干擾葉酸的中間代謝,腸道的吸收和肝內貯備。因此進食很少的人(如只進茶與面包或長期嗜酒)易因葉酸缺乏而發(fā)生大細胞性貧血,有如在慢性肝臟病患者所見的一樣。由于胎兒從母體獲取葉酸,孕婦易發(fā)生巨幼細胞性貧血。

腸道吸收不良是葉酸缺乏的另一常見原因(參見第30節(jié))。在熱帶口炎性腹瀉時,吸收不良是繼發(fā)于因葉酸缺乏而產生的腸粘膜萎縮,即使給予小劑量的葉酸�?上氀椭玖�。長期使用抗驚厥藥或口服避孕藥的病人,由于吸收減少可出現(xiàn)葉酸缺乏現(xiàn)象;而長期使用抗代謝藥物(甲氨蝶呤)和抗微生物制劑(例如甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異噁唑)者,則因葉酸代謝受干擾而缺乏葉酸。最后,在妊娠,哺乳,慢性,特別是遺傳性溶血性貧血或銀屑病,以及長期透析,由于需要增加,也會出現(xiàn)葉酸缺乏現(xiàn)象。

診斷

基本的臨床表現(xiàn)即為貧血的癥狀與體征。根據外周血和骨髓的檢查結果難以區(qū)別葉酸或維生素B12缺乏,但葉酸缺乏時無神經病變(見維生素B12缺乏)。在胎兒與嬰兒期神經系統(tǒng)中,葉酸是至關重要的。當妊娠期葉酸攝入不足可發(fā)生伴嚴重神經缺陷的神經管缺損。另一不常見的神經癥狀,妊娠不安腿綜合征(restless legs)也是與葉酸缺乏有關。本病與其他類型巨幼細胞貧血鑒別的主要化驗是表明葉酸不足。若血清葉酸水平<4ng/ml(<9nmol/L)提示葉酸缺乏;若紅細胞葉酸鹽水平低下(正常為225~600ng/ml)便可確診組織缺乏(正常范圍的標準取決于所采用的檢測方法)。但前述兩項檢查結果可出現(xiàn)假陽性和假陰性,血清高(同型)半胱氨酸測定可提供最可靠的組織缺乏的依據,但維生素B 12亦有同樣的途徑,因而甲基丙二尿酸和高半胱氨酸兩項檢查都應進行測定,若檢查結果前項正常后項升高,則可確診為葉酸缺乏。

治療

每日口服1mg葉酸以補充組織的需要。正常時每日葉酸鹽需要量約50μg,在孕婦和兒童則需要此量的2~3倍(注意:巨幼細胞性貧血,在用葉酸治療前應排除維生素B12缺乏,否則葉酸雖可使貧血緩解,但會使伴隨的神經病變加劇)。對孕婦,特別那些過去妊娠曾發(fā)生胎兒或嬰兒神經管缺損的,推薦劑量為5mg/d。

維生素C缺乏所致貧血

維生素C缺乏(參見第3節(jié)),常伴低色素正細胞性貧血,偶爾發(fā)生小細胞性(伴慢性失血時)貧血。偶見大細胞性維生素C缺乏貧血,是伴有葉酸缺乏的緣故,治療也就需同時用維生素C(500mg/d)和葉酸(見上文)。

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