在美國，食品和藥品管理局(FDA)管理藥物的研制。動物研究所得的藥理學和毒理學資料(臨床前)作為研制中新藥(IND)申請的一部分提交FDA。如果這些資料證明該藥充分安全的和有效的，人體(臨床)研究將分三期進行；從人體研究所獲得的資料作為新藥申請(NDA)的一部分提交FDA。雖然FDA要在6個月以內(nèi)對NDA作出答復，但實際上批準新藥申請(NDA)常需2～3年時間。藥物開發(fā)的總時間即從提出IND到最終批準NDA平均為8～9年。
動物研究
在進行人體研究之前，必須按照FDA制定的法規(guī)(良好實驗室規(guī)范GLP)對藥物的動物研究所得的藥代動力學，藥效動力學和毒理學性質(zhì)進行評定并形成文件。有兩項主要設想要作出：化合物在適宜的實驗動物試驗中得到的作用可用于人類；為發(fā)現(xiàn)可能在人體出現(xiàn)的毒性，對實驗動物使用大劑量是一個必需的及有效的方法。由于試驗中所用的動物數(shù)相對較少，而要檢出發(fā)生率低的毒性反應，高劑量是必需的。
藥物的安全性是通過在幾種動物身上進行急性，亞急性和慢性毒性試驗來確定的。
急性毒性試驗
最初的急性毒性試驗是測定致死量(LD50或LD90，分別指實驗動物死亡50%或90%所需的藥物劑量)，中毒癥狀和癥狀出現(xiàn)的時間。通常，至少使用三種動物(其中一種為非嚙齒類)，而且急性毒性常需采用一種以上用藥途徑來確定。近年來，測定致死量所用動物數(shù)已減少，但也相應地降低其精確性�，F(xiàn)已認識到全面評估藥物對人體的毒性時這種高精確性并非必要，因為僅測定LD50或LD90這一項指標對人沒有多少預估價值。除非與除死亡之外的毒性測量的長期試驗資料結(jié)合起來才有意義。
亞慢性毒性試驗
亞慢性毒性試驗至少要在兩種動物身上進行，通常每天給予試驗藥物持續(xù)給藥時間可長達90天。在每種動物至少應用三個劑量水平，從預期的治療劑量直到足以引起毒性的高劑量。所使用的給藥途徑最好與人體試驗的途徑一致。體格檢查及化驗檢查應在整個觀察期內(nèi)進行。在試驗結(jié)束時要將動物處死，并作病理檢查以確定受累的器官。
慢性毒性試驗
慢性毒性試驗至少在兩種動物身上進行，其中一種為非嚙齒類動物。這種試驗通常要長達實驗動物一生的時間(即嚙齒類2年，非嚙齒類2年以上)。試驗的長短還取決于該藥打算在人體應用的時間。要使用三個劑量水平：非毒性的低劑量水平，高于預期治療量的劑量，及足以產(chǎn)生中毒反應的劑量。而且在整個用藥期間，每隔一段時間要進行體格檢查和化驗檢查。一些動物可以定期處死，作大體觀察和組織學檢查。根據(jù)這些試驗結(jié)果，研究者可以確定藥物影響哪些器官，以及該藥是否具有潛在的致癌作用。
此外，要在大鼠和家兔身上進行廣泛的生殖試驗以測定在生殖周期中的變化以及有否致畸作用。這些試驗和慢性毒性試驗可以和人體的初期試驗同時進行，特別是該藥只打算在人體作短期使用時。
體外研究
近來，人們對應用體外毒性試驗越來越感興趣，這種試驗比動物試驗更快捷，具有高的價格-效應比。體外研究的重點是在致突變方面，所采用最廣泛的試驗方法就是Ames生物檢定法。某種化合物若是顯示為一種細菌的致突變原就有可能是哺乳動物的致癌物。體外毒性試驗并不是要取代動物試驗，僅作為在規(guī)章制訂過程中提供支持的信息。體外毒性試驗正被制藥公司采用于對那些需要進一步體內(nèi)試驗和藥物學開發(fā)的特殊化合物。而且，體外研究在藥物發(fā)展中的作用已有所擴展，體外研究用于預測藥物在人體內(nèi)的代謝途徑，這種代謝途徑可能不同于實驗動物。應用能表達主要人體藥物代謝酶的細胞株作體外研究可以有助于預期在人體內(nèi)產(chǎn)生的新的代謝物，該代謝物在動物試驗中可能檢不出來�？梢蕴峤惑w外試驗資料作為傳統(tǒng)的吸收，分布，代謝和排泄研究的一個補充。
人體研究
在FDA批準上市之前新藥的人體研究必須分三期進行(新藥批準后所進行的藥物一般應用研究和售后調(diào)研可看作為第4期)。人體研究是必需的，因為據(jù)估計≥50%的最常見的不良反應(如抑郁，灼心感，頭痛，耳鳴)不能在動物研究中辨認出來。由于有毒藥物的效應以及由于無效藥物引起的日益增加的嚴重癥狀在所有人體研究中都是危險的。因此，研究參加者的權(quán)利需要有安全保護措施，如主管機關審查委員會的同意的報告以保護受試者的權(quán)益。
第一期
第一期研究，一種新藥首次應用于人，通常在少數(shù)人(20～80名)年齡為18～45歲的男性健康受試者身上進行。研究的目的是要確認在人體剛出現(xiàn)毒性時的劑量水平，因而是要測定一個安全的可耐受的劑量。因為這些研究的目的指標是毒性，因此有關的同意的報告是必要條件，而且參加者必須受到具有急救措施的醫(yī)務人員的密切監(jiān)護。第一期試驗能夠進行前，先要制訂一個有關臨床研究的狀況及人員的計劃書，該計劃書要得到IRB的批準再送交FDA，經(jīng)FDA批準計劃書，并發(fā)布試驗性新藥免稅許可，這樣才能進入第一期試驗。
試驗開始時，每位受試者接受一次藥物劑量，并對藥物不良反應進行密切監(jiān)護，如果沒有人發(fā)生不良反應，藥物劑量逐漸增加，直到事先確定的劑量，或達到一定的血清藥物水平，或出現(xiàn)毒性時則中止試驗。藥物的吸收，代謝和排泄也可以測定。www.med126.com
第二期
第二期研究在安全性已取得滿意的初步證據(jù)之后即可開始。這一期是在監(jiān)督之下對80～100名病人給藥，該藥是用于治療或預防預期的疾患或癥狀的。最好是病人除了預期的疾患之外不應有其他的健康問題。第二期研究通常是以新藥與用于預期疾患的典型藥(如具有的話)相比較，并以隨機化方式的試驗。通常這也是對人體長期用藥效應的首次觀察。第二期研究的目的是要確定新藥的最佳劑量-效應范圍，并證實新藥對預期疾患的效能。也應當對參加者進行不良反應監(jiān)測。因為受試者樣本較大，以前未出現(xiàn)的不良反應此期可以出現(xiàn)。第二期是最關鍵的，因為從該期所得的資料要作出是否在更大人群中進行更廣泛的研究。
第三期
在第一，第二期研究中，藥物的安全性和效能已經(jīng)取得適當?shù)淖C據(jù)。之后即可進入第三期研究，該期一直持續(xù)到新藥投放市場供普遍應用時為止。該期研究有許多臨床醫(yī)生參與，他們可以對數(shù)百名至數(shù)千名病人進行監(jiān)護。第三期研究的目的是要核實受試藥物的效能，以及檢測出在第一，二期可能沒有發(fā)生過的效應。其結(jié)果是為主辦試驗者和FDA能夠作出該藥物使用的安全性和有效性的決定。
關于怎樣才是安全和有效，尚無明確的規(guī)定，必須要根據(jù)正在用藥治療的情況和變換治療的情況才能作出判斷。當充分的資料已經(jīng)收集并證明可以繼續(xù)使用這藥時，就可提交新藥申請書。從最早的以藥理學為基礎篩選出藥物到完成填寫新藥申請書之間通常需要4年或更長的時間。
第四期
第四期研究是在藥物批準后進行；第四期是繼續(xù)大樣本研究，通常還包括特殊的群體如孕婦，兒童和老人。在藥物批準之前在這特殊群體中研究是不道德的(如胎兒接觸藥物的危險)或不科學的(如引進未知的變數(shù))。
第四期研究能檢出低發(fā)生率的不良反應。臨床前和臨床研究中僅能檢出藥物不良反應發(fā)生頻率＞1:1000的反應，因而在這方面是相對不敏感的。對許多藥物來講，不良反應發(fā)生率1:10000～1:50000，這是符合臨床情況的。這只能在新藥申請書被批準后新藥上市后的售后調(diào)研時才能檢出。新的治療效應或中毒反應，其中包括那些在少數(shù)病人身上罕見的或不能辨出的長期效應，可以被發(fā)現(xiàn)。
那些由廠商準備的有關藥物安全性和效能的小冊子或廣告必須由FDA審查和批準。在本期內(nèi)研究報告必須定期送交FDA，在第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，再以后每年一次。這些報告必須包含藥物的數(shù)量以及郵件單據(jù)，標簽和廣告方面的復印件資料。制造商還必須向FDA報告非預期的副作用，傷害，中毒或過敏反應。這樣，F(xiàn)DA可繼續(xù)履行監(jiān)察責任，以保證藥物上市后的安全性和有效性。
