第二節(jié) 發(fā)病機制
20世紀(jì)70年代癌基因的發(fā)現(xiàn)，使人們清楚地認(rèn)識到腫瘤從本質(zhì)上講是一種基因病。盡管腫瘤的病因相當(dāng)復(fù)雜，但關(guān)鍵是體內(nèi)的基因發(fā)生了改變，才導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。外源性因素只有通過與體內(nèi)的基因相互作用，引起基因結(jié)構(gòu)、表達(dá)和功能改變，才能發(fā)揮致癌作用。研究表明從正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變到腫瘤細(xì)胞是一個受多因素作用及一個多階段的基因(包括癌基因、抑癌基因、DNA修復(fù)基因、化學(xué)致癌物活化相關(guān)的代謝酶基因、凋亡基因及抗凋亡基因等)改變積累過程(圖12-1)
一、癌基因與腫瘤
(一)癌基因概念
癌基因(oncogene)是存在于細(xì)胞或病毒基因組中、在一定條件下能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约?xì)胞的一類核苷酸序列。病毒中的這類癌基因稱為病毒癌基因(viral oncogene，v--onc)(現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)40多種)，它又可分為RNA病毒癌基因(發(fā)揮逆轉(zhuǎn)錄作用)和DNA病毒癌基因(發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活化因子作用)；細(xì)胞中存在的癌基因稱為細(xì)胞癌基因(cellular oncogene，c--onc)(現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)60多種)。正常時它們在調(diào)控細(xì)胞生長、分化、發(fā)育和其他生物學(xué)功能方面具有重要作用，是細(xì)胞進(jìn)行正常生命活動所必需的，又稱為原癌基因(proto—oncogene)。原癌基因一旦被活化，能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约?xì)胞，稱為致癌基因或癌基因(canoer gene)。
下面主要介紹細(xì)胞癌基因。
(二)癌基因的激活方式
細(xì)胞癌基因受一定因素激活后可產(chǎn)生量變和質(zhì)變的變化，量變即細(xì)胞癌基因編碼的蛋白質(zhì)過多，破壞了正常細(xì)胞代謝和生長的平衡；質(zhì)變即細(xì)胞癌基因產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)而引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。常見癌基因激活方式有以下幾種：
1．基因點突變(pointmutation) 基因點突變是指基因在某種因素作用下，它所編碼順序內(nèi)的某一個或幾個核苷酸發(fā)生了改變，它表達(dá)的氨基酸也隨之發(fā)生改變，因而使細(xì)胞發(fā)生惡變。如膀胱痛細(xì)胞株T24中H-ras癌基因與正常膀胱細(xì)胞對應(yīng)基因比較，僅在第12位密碼子由GGC變?yōu)镚TC(由甘氨酸變?yōu)槔i氨酸)，從而引起蛋白質(zhì)的性質(zhì)和生理功能發(fā)生改變，能使313細(xì)胞產(chǎn)生惡性表型。后來發(fā)現(xiàn)人類多種腫瘤如肺、結(jié)腸、膽囊、胰腺、乳腺、卵巢及某些類型白血病均有ras基因的突變，突變部位涉及第12、13、59、61位密碼子。
2．基因插入誘變(insertional mutagenesis) RNA腫瘤病毒感染宿主后它的RNA首先逆轉(zhuǎn)錄成DNA(前病毒)，前病毒含有長末端重復(fù)序列(LTR)，LTR內(nèi)含啟動子和增強子，當(dāng)LTR插入宿主細(xì)胞原癌基因附近，使其由低表達(dá)轉(zhuǎn)變?yōu)楦弑磉_(dá)而致癌。乙型肝炎病毒(HBV)整合插入到人細(xì)胞周期蛋白A基因的一個內(nèi)含子中，病毒LTR啟動子使肝細(xì)胞的周期蛋白A mRNA轉(zhuǎn)錄增加，這可能與人原發(fā)性肝癌的發(fā)生有一定關(guān)系。
3．基因易位(genetranslocation) 基因易位是指原癌基因從原來所在的染色體位置移至另一染色體的一個活躍基因的啟動子附近，原癌基因被激活。如Burkitt淋巴瘤常見3種染色體易位：t(8;14)(q24；q32)，t(8；2)(q24；p13)，t(8；22)(q24；q11)，已知14q32是免疫球蛋白重鏈可變區(qū)基因的座位，2 p13是免疫球蛋白輕鏈基因的座位，22qll攜帶免疫球蛋白輕鏈墓因的座位，而8q24是c-myc基因的座位，當(dāng)8q24易位到14q32、2p13、22qll的免疫球蛋白活躍區(qū)時，c-myc基因被激活，c-myc基因激活表現(xiàn)為過度轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分化紊亂，從而引起腫瘤。
4．基因擴增(geneamplification) 基因擴payment-defi.com/rencai/增是指原癌基因通過某種機制在染色體上復(fù)制出多個拷貝，導(dǎo)致表達(dá)產(chǎn)物增多�；驍U增在細(xì)胞遺傳學(xué)上的表現(xiàn)形式是均勻染色區(qū)(HSR)和雙微核(DM)。如在乳腺癌和結(jié)腸癌中有c-myc擴增，鱗癌中有c-erbB—1擴增等。
(三)常見的癌基因
根據(jù)癌基因產(chǎn)物的作用不同，可將癌基因分為sis家族、erbB家族、，src家族、ras家族、raf家族、myc家族等�，F(xiàn)將常見癌基因歸納于表12-2。
(四)癌基因產(chǎn)物的作用
致癌因素激活癌基因后，通過其表達(dá)產(chǎn)物起作用。癌基因產(chǎn)物大部分屬于細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，如作為細(xì)胞生長因子和細(xì)胞生長因子受體；具有酪氨酸蛋白激酶活性及絲／蘇氨酸蛋白激酶活payment-defi.com性；具有GTP結(jié)合蛋白活性；作為核轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂及參與細(xì)胞周期的調(diào)控等。癌基因產(chǎn)物在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的不同環(huán)節(jié)上改變了細(xì)胞的正常代謝、生長、分化等基本過程，使這些細(xì)胞具備了惡性轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)即細(xì)胞增殖失控、分化障礙，并在某些促進(jìn)因素的作用下，逐步演變?yōu)閻盒阅[瘤。
