三、腫瘤轉(zhuǎn)移多步驟過程
腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移是多步驟、涉及多因素、多基因參與和較漫長的發(fā)展過程，是腫瘤細(xì)胞本身生物學(xué)特性、宿主細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)等相互作用的結(jié)果，而腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性是啟動侵襲轉(zhuǎn)移的主要因素。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移步驟如圖12-3所示：
1、新生血管生成 細(xì)胞癌變形成腫瘤后，腫瘤細(xì)胞逐漸分裂增生，起初靠彌散獲取營養(yǎng)；當(dāng)腫瘤體積超過2mm3時即有新生血管生成，此時腫瘤細(xì)胞合成和分泌不同的生血管物質(zhì)(如血管生成素、VEGF、FGF、HGF等)，并減少血管新生抑制物(TIMPs)的表達(dá)，以便在腫瘤組織內(nèi)建立毛細(xì)血管網(wǎng)，為腫瘤進(jìn)一步增殖及侵襲轉(zhuǎn)移準(zhǔn)備條件。
2、腫瘤細(xì)胞從原位脫離 腫瘤細(xì)胞表面電荷密度增大，使腫瘤細(xì)胞間相互排斥力增大；腫瘤細(xì)胞內(nèi)鈣含量降低及腫瘤細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)(如橋粒和縫隙連接)數(shù)量減少，粘附力降低；腫瘤細(xì)胞表面的粘附分子減少(如整合素α5β1、E—鈣粘素表達(dá)減少)，一些腫瘤細(xì)胞運(yùn)動性或游走性增加，腫瘤細(xì)胞從原位分離脫落。
3．腫瘤www.med126.com細(xì)胞向周圍組織侵襲 腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生多種水解酶(MMPs、PA、纖溶酶、組織蛋白酶)、糖苷酶等，降解細(xì)胞外基質(zhì)；腫瘤細(xì)胞本身偽足樣運(yùn)動及刺激腫瘤細(xì)胞運(yùn)動因子(如AMF、HGF等)增加；趨化因子(LN、IL-8等)增加，都能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向四周游走而發(fā)生侵襲。
4．腫瘤細(xì)胞侵入血管或淋巴管 腫瘤細(xì)胞向周圍組織侵襲，在粘附分子(如整合素α2β1)介導(dǎo)下與膠原蛋白、LN等配體相互作用，與細(xì)胞外基質(zhì)及血管基底膜發(fā)生粘附，并釋放蛋白水解酶降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜；腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生粘附，引起內(nèi)皮細(xì)胞收縮和損傷，通過腫瘤細(xì)胞本身運(yùn)動穿過內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血管或淋巴管。
5．腫瘤細(xì)胞在血中滯留 腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)后，由于腫瘤細(xì)胞的變形能力差不能順利通過循環(huán)系統(tǒng)；腫瘤細(xì)胞通過粘附分子與宿主淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及補(bǔ)體等粘附，容易被宿主的免疫細(xì)胞所清除；細(xì)胞因子激活的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮能非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，因此多數(shù)腫瘤細(xì)胞將死亡，極少數(shù)活力高逃避機(jī)體免疫攻擊而且有高轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細(xì)胞存活下來。它們可通過自身粘附或與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，也可與血小板發(fā)生粘附形成腫瘤細(xì)胞血小板聚集體(腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生凝血酶)。這可穩(wěn)定血管內(nèi)腫瘤細(xì)胞的停留、刺激腫瘤細(xì)胞增生，同時引起內(nèi)皮細(xì)胞收縮使腫瘤細(xì)胞易于移至血管外。
6．腫瘤細(xì)胞與易位器官血管內(nèi)皮細(xì)payment-defi.com/wsj/胞粘附和穿出管壁 腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移具有器官特異性與不同器官內(nèi)皮細(xì)胞上所表達(dá)的粘附分子不同有關(guān)，如VCAM—1在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)非常豐富，所以表達(dá)整合素α4β1的皮膚黑色素瘤和一些淋巴瘤易轉(zhuǎn)移至肺；E—選擇素主要分布在肝臟，因此表達(dá)Slex寡糖的胃癌、結(jié)腸癌等易轉(zhuǎn)移到肝。轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞在易位器官穿出血管壁進(jìn)入基質(zhì)并在其中運(yùn)動，其機(jī)制與腫瘤細(xì)胞侵人血管過程相似。
7、腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成和生長 轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞侵入繼發(fā)臟器基質(zhì)，與繼發(fā)臟器細(xì)胞接觸，通過自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌作用，使轉(zhuǎn)移瘤灶的腫瘤細(xì)胞增殖，當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤灶體積超過2mm3時即有新生血管生成，轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞繼續(xù)生長后也可通過脫落、侵襲、進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)又形成新的轉(zhuǎn)移瘤灶，如此反復(fù)發(fā)生，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目逐漸增多。
