第三節(jié) 細(xì)胞調(diào)亡與疾病
細(xì)胞凋亡調(diào)控異?蓪(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。大多數(shù)細(xì)胞凋亡疾病的發(fā)病機(jī)制,表現(xiàn)為一種類型的細(xì)胞過多死亡或一種類型細(xì)胞很少死亡。根據(jù)上述特點(diǎn)可將其分為兩大類:①細(xì)胞凋亡不足,如腫瘤、自身免疫疾病和病毒感染等;②細(xì)胞凋亡過度,如心肌缺血與缺血-再灌注損傷、神經(jīng)元退行性疾病、移植排斥等。凋亡失調(diào)已成為當(dāng)今威脅人類健康的許多重大疾病的發(fā)病機(jī)制之一。開展細(xì)胞凋亡和人類疾病關(guān)系的研究,將有助于學(xué)多人類疾病的治療和預(yù)防。
一、細(xì)胞調(diào)亡不足
以細(xì)胞凋亡不足為特征的疾病包括腫瘤、自身免疫疾病和某些病毒感染疾病等。細(xì)胞凋亡不足,導(dǎo)致細(xì)胞群體的穩(wěn)態(tài)破壞,病變細(xì)胞異常增多或病變組織體積增大,器官功能異常。
1.腫瘤 目前認(rèn)為細(xì)胞增殖和分化異常是腫瘤發(fā)病的途徑之一,而凋亡受抑、細(xì)胞死亡不足是腫瘤發(fā)病的另一途徑。許多人類惡性腫瘤細(xì)胞對生理刺激做出凋亡反應(yīng)的能力顯著下降。多種腫瘤組織(如前列腺癌、結(jié)腸癌等)中bcl—2基因的表達(dá)顯著高于周圍正常組織,提示這些腫瘤與細(xì)胞凋亡減弱有關(guān)。大約60%的腫瘤中有p53的突變。p53基因是目前最受關(guān)注的抑癌基因,當(dāng)p53基因突變或缺失時(shí),細(xì)胞凋亡減弱,機(jī)體腫瘤的發(fā)生率明顯增加。例如,在非小細(xì)胞肺癌中p53基因突變率為50%以上,小細(xì)胞肺癌甚至高達(dá)80%。以前人們認(rèn)為化療的抗腫瘤機(jī)制是通過不可逆轉(zhuǎn)的代謝紊亂而殺死細(xì)胞,現(xiàn)在看來大多數(shù)化療藥物的抗腫瘤機(jī)制是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)。凋亡也可能是放療誘導(dǎo)腫瘤死亡的機(jī)制。在機(jī)體與腫瘤細(xì)胞的對抗中,細(xì)胞凋亡具有十分重要的生物學(xué)意義。一方面,機(jī)體利用細(xì)胞凋亡機(jī)制,主動(dòng)出擊、圍剿清除腫瘤細(xì)胞,實(shí)現(xiàn)機(jī)體的抗腫瘤作用;另一方面,腫瘤細(xì)胞利用細(xì)胞凋亡機(jī)制,清除衰老細(xì)胞或正常細(xì)胞,維持腫瘤細(xì)胞高速增長。腫瘤的形成、惡化或消退是兩者相互制約、相互對抗的結(jié)果。
2.自身免疫病 自身免疫病最主要的特征是自身抗體或致敏T淋巴細(xì)胞攻擊含有自身抗原的細(xì)胞,造成器官組織損傷。正常情況下,免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程中可將針對自身抗原的免疫細(xì)胞有效清除,其主要方式就是細(xì)胞凋亡。胸腺通過正向選擇(positive selection)將具有與非己抗原——MHC抗原結(jié)合的TCR的單陽性細(xì)胞選擇性保留和存活下來,并進(jìn)入外周T細(xì)胞庫。這樣可以確保正向選擇的T細(xì)胞不會針對自身抗原而僅針對非己抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)。胸腺通過負(fù)向選擇(negativeselection)將具有與自身抗原——MHC抗原有高度親和力的TCR的雙陽性細(xì)胞選擇性去除(即在自身抗原與胸腺上皮細(xì)胞膜的MHC分子共同作用下,通過細(xì)胞凋亡而清除)。如果胸腺功能異常,負(fù)選擇機(jī)制失調(diào),那些針對自身抗原的¨田胞就可存活,并得到不應(yīng)有的增殖,進(jìn)而攻擊自身組織,產(chǎn)生自身免疫病。如多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病、慢性甲狀腺炎等。在淋巴細(xì)胞中調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要細(xì)胞表面受體為Fas。病毒感染或抗原刺激能誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生Fas配體(FasL)。FasL與靶細(xì)胞表達(dá)的Fas結(jié)合能引起靶細(xì)胞的凋亡。60%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者外周血中存在可溶性Fas,它能競爭性地抑制Fas和FasL的相互作用,結(jié)果減少了Fas介導(dǎo)的凋亡而加速了自身免疫細(xì)胞的增生。Bcl—2過量表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠亦通過影響B(tài)淋巴細(xì)胞的凋亡而出現(xiàn)SLE類似癥狀。此外,Bcl—2過量表達(dá)也與自身免疫性糖尿病有關(guān)。
因此,從細(xì)胞凋亡角度看,自身免疫病的發(fā)病是由于細(xì)胞凋亡不足,未能有效清除自身免疫性淋巴細(xì)胞所致。迄今為止,糖皮質(zhì)激素仍是治療自身免疫性疾病的有效藥物之一,其主要機(jī)制就是誘導(dǎo)那些異常存活的自身免疫性T細(xì)胞凋亡。
3.病毒感染 病毒感染與細(xì)胞凋亡之間關(guān)系密切,表現(xiàn)在病毒基因及其表達(dá)產(chǎn)物對細(xì)胞凋亡具有顯著的調(diào)節(jié)作用。病毒感染,通過其特定基因組的表達(dá),抑制或促進(jìn)細(xì)胞凋亡,與病毒形成長期潛伏感染、致正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化、調(diào)節(jié)免疫功能、自身免疫疾病的發(fā)病等有著極為密切的關(guān)系。病毒的靶目標(biāo)是宿主活細(xì)胞,它需要利用宿主細(xì)胞的物質(zhì)和能量系統(tǒng)來復(fù)制自己,完成自身的生活周期。病毒的侵入對細(xì)胞造成的損害,以及為病毒復(fù)制需要而表達(dá)的病毒蛋白,都會激發(fā)宿主細(xì)胞的凋亡機(jī)制。這對周圍未感染細(xì)胞和機(jī)體是一種保護(hù),但對病毒的大量復(fù)制則是不利的。經(jīng)過選擇和進(jìn)化的病毒具有抑制細(xì)胞凋亡的能力,病毒通過自身抗凋亡基因的表達(dá)或者激活宿主細(xì)胞的抗凋亡基因的表達(dá)以阻止細(xì)胞凋亡,完成病毒的復(fù)制和生活周期。如猿猴病毒40(SV40)的T抗原和www.med126.com人乳頭瘤病毒(HPV)的E6蛋白通過滅活P53而抑制細(xì)胞執(zhí)業(yè)護(hù)士網(wǎng)凋亡。