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最近的研究顯示，辛伐他汀可防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，辛伐他汀治療2周，糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織細(xì)胞間粘附分子-1和VEGF表達(dá)的減少，白細(xì)胞聚集和血管滲透性顯著改善，但辛伐他汀下調(diào)VEGF機(jī)制不明。
我們的研究結(jié)果顯示，高糖既可誘導(dǎo)BREC VEGF表達(dá)增加，也可上調(diào)Ang-2表達(dá)，與之相伴隨的是PARP活性增強(qiáng)；PARP的激活至少部分調(diào)節(jié)了VEGF和Ang-2表達(dá)，因?yàn)镻ARP抑制劑PJ-34可抑制高糖對VEGF和Ang-2表達(dá)的上調(diào)作用。本研究結(jié)果還顯示，ROS清除劑NAC可防治高糖對PARP的激活，意味著ROS是PARP的上游分子。而ROS的生成可能又受到線粒體呼吸鏈和NADPH氧化酶通路的調(diào)節(jié)：因?yàn)榫�粒體膜電位水平與ROS生成呈正相關(guān)；NADPH氧化酶抑制劑DPI可顯著抑制高糖誘導(dǎo)的ROS生成。
本研究還發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可顯著抑制NADPH氧化酶激活，降低線粒體膜電位，減少ROS生成。通過對ROS生成的抑制，辛伐他汀可防止高糖誘導(dǎo)的PARP激活，從而導(dǎo)致VEGF和Ang-2表達(dá)下調(diào)。
血管生成素家族包括Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4 ,其蛋白均由3部分組成,即疏水性分泌信號肽、N端富含α螺旋的卷曲結(jié)構(gòu)域和C端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域，其中α螺旋區(qū)與Ang多聚物的形成有關(guān),而纖維蛋白樣結(jié)構(gòu)域具有高度的保守性,參與調(diào)節(jié)Ang與受體結(jié)合的活性。Tie-2為目前已知的Ang的唯一受體,具有酪氨酸激酶活性，Ang-2通過與Tie-2受體結(jié)合發(fā)揮其廣泛的生物學(xué)作用，如誘導(dǎo)周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞失連接，導(dǎo)致周細(xì)胞丟失，增加血管通透性等。有關(guān)Ang-2對血管生成的影響，有研究結(jié)果顯示，這與局部微環(huán)境有關(guān),當(dāng)VEGF存在時(shí),Ang-2可拮抗Ang-1促血管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的作用,消除血管基底膜和管周細(xì)胞對血管形成的限制,并增加內(nèi)皮細(xì)胞對VEGF的敏感性,有利于血管出芽、生長；當(dāng)VEGF缺乏時(shí), Ang-2抑制Ang-1作用,有利于血管的消退。在糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病中，局部Ang-2和VEGF表達(dá)上調(diào),促進(jìn)了其新生血管生成和周細(xì)胞喪失 。本研究發(fā)現(xiàn)，高糖可誘導(dǎo)BREC VEGF和Ang-2蛋白表達(dá)顯著升高。
關(guān)于PARP，已有研究顯示，PARP存在于所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞及大部分真核生物細(xì)胞中，主要有3 個(gè)功能區(qū)域,即Ｎ末端的DNA 結(jié)合域(42kD),Ｃ末端的催化域(55 kD)和位于酶蛋白中間的自身修飾域(16kD)。環(huán)境刺激、ROS和基因毒性介質(zhì)等所引起的DNA鏈的缺口或斷裂均可引起PARP活化。PARP 在機(jī)體中的作用有賴于DNA的損傷程度，少量的DNA損傷引起的PARP適度活化時(shí),通過裂解底物NAD+生成煙酰胺和ADP-核糖,并繼續(xù)催化后者形成ADP-核糖均聚體PAR，引起包括PARP自身在內(nèi)的多種蛋白酶發(fā)生多聚(ADP-核糖)基化, 在機(jī)體許多生理過程中如染色質(zhì)解聚、DNA復(fù)制、DNA修復(fù)、基因表達(dá)、細(xì)胞分化和凋亡等中起重要作用；但大量DNA 損傷時(shí)PARP過度活化,可引起多種致病因子表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害。
總之，本研究發(fā)現(xiàn)，高糖可誘導(dǎo)細(xì)胞線粒體源性和NADPH氧化酶源性ROS生成增加，使得PARP活性增強(qiáng)，導(dǎo)致VEGF和Ang-2表達(dá)上調(diào)。辛伐他汀可抑制線粒體呼吸鏈和NADPH氧化酶，通過ROS/PARP通路，下調(diào)高糖孵育的BREC VEGF和Ang-2表達(dá)。高血脂是DR發(fā)生發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素，由于辛伐他汀不僅有降血脂作用，而且還具有對ROS通路的抑制作用，因此，對于DR患者無論伴還是不伴有高血脂，應(yīng)用他汀類藥物均可獲得其獨(dú)特的保護(hù)作用，他汀類可能有潛在的臨床應(yīng)用前景。
