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吡唑并[3,4-b]吡啶化合物及其作為磷酸二酯酶抑制劑的用途

醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫中心 藥學論壇 葛蘭素集團有限公司/D·G·阿倫;D·M·科埃;C·M·庫克;A·W·J·庫珀;M·D·道爾;C·D·埃德林;J·N·漢布林;M·R·約翰遜;P·S·瓊斯;M·K·林德瓦爾;C·J·米切爾;A·J·雷格拉夫
公開(公告)號 CN1751042A  
公開(公告)日 2006.03.22  
申請(專利)號 CN200380109835.0  
申請日期 2003.12.19  
專利名稱 吡唑并[3,4-b]吡啶化合物及其作為磷酸二酯酶抑制劑的用途  
主分類號 C07D471/04(2006.01)I  
分類號 C07D471/04(2006.01)I;A61K31/437(2006.01)I;A61P29/00(2006.01)I;A61P37/00(2006.01)I;A61P25/00(2006.01)I  
分案原申請?zhí)?  
優(yōu)先權 2002.12.23 GB 0230045.7;2002.12.24 GB 0230165.3;2003.4.7 GB 0307998.5  
申請(專利權)人 葛蘭素集團有限公司  
發(fā)明(設計)人 D·G·阿倫;D·M·科埃;C·M·庫克;A·W·J·庫珀;M·D·道爾;C·D·埃德林;J·N·漢布林;M·R·約翰遜;P·S·瓊斯;M·K·林德瓦爾;C·J·米切爾;A·J·雷格拉夫  
地址 英國梅得塞克斯  
頒證日  
國際申請 2003-12-19 PCT/EP2003/014867  
進入國家日期 2005.08.19  
專利代理機構 中國專利代理(香港)有限公司  
代理人 段曉玲  
國省代碼 英國;GB  
主權項 一種下式(I)化合物或其鹽: 其中: R1為C1-4烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH; R2為氫原子(H)、甲基或C1氟代烷基; R3為任選取代的支鏈C3-6烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的單不飽和的-C5-7環(huán)烯基、任選取代的苯基或任選取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的雜環(huán)基: 或或 其中n1和n2獨立地為1或2;其中Y為O、S、SO2或NR4;其中R4為氫原子(H)、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、CH2C(O)NH2、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基; 其中在R3中,所述任選取代的支鏈C3-6烷基任選被一個或兩個以下取代基取代:氧代(=O)、OH、C1-2烷氧基或C1-2氟代烷氧基;并且其中任何這樣的取代基不在連接即鍵合式(I)中-NH-基團的R3碳原子上取代; 其中在R3中,所述苯基任選被一個以下取代基取代:氟、氯、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基或氰基;或者被兩個或三個氟取代基取代; 其中在R3中,所述C3-8環(huán)烷基或上式(aa)、(bb)或(cc)的雜環(huán)基任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代:氧代(=O);OH;C1-2烷氧基;C1-2氟代烷氧基;NHR21,其中R21為氫原子(H)或C1-4直鏈烷基;C1-2烷基;C1-2氟代烷基;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NHR22,其中R22為H或C1-2烷基;-C(O)OR23,其中R23為H或C1-2烷基;-C(O)NHR24,其中R24為H或C1-2烷基;-C(O)R25,其中R25為C1-2烷基;氟;肟基(=N-OH);或(C1-4烷氧基)亞氨基(=N-OR26),其中R26為C1-4烷基;并且其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在連接即鍵合式(I)中-NH-基團的R3環(huán)碳原子上取代,并且不在鍵合雜環(huán)基(aa)、(bb)或(cc)中Y基團的任一R3環(huán)碳原子上取代; 并且其中當R3為任選取代的單不飽和的-C5-7環(huán)烯基時,則所述環(huán)烯基任選被一個或兩個獨立地為氟或C1-2烷基的取代基取代,前提條件是當環(huán)烯基有兩個取代基時,則它們不同時為C2烷基,并且鍵合式(I)中-NH-基團的R3環(huán)碳原子不帶有所述環(huán)烯基的雙鍵; R3a為氫原子(H)或直鏈C1-3烷基; 前提條件是當R3a為C1-3烷基時,則R3為四氫-2H-吡喃-4-基、環(huán)己基即未取代的環(huán)己基、3-羥基-環(huán)己基、4-氧代-環(huán)己基或4-(肟基)環(huán)己基; 并且其中Het為下式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v): 或或或或 其中: W1、W2、W4和W5為N;W3為NRW; X1、X3和X4為N或CRX;X2為O、S或NRX;X5為CRX1RX2或CRX3RX4; Y1、Y2和Y3為CRY或N;Y4為O、S或NRY;Y5為CRY1RY2; Z1和Z5為O、S或NRZ;Z2、Z3和Z4為N或CRZ; 其中: RW為氫原子(H)或C1-2烷基; RX、RX2、RY和RY2獨立地為: 氫原子(H); C1-8烷基; C3-6環(huán)烷基,它任選被一個或兩個C1-2烷基取代和/或被一個氧代(=O)基團取代; -(CH2)n2a-C3-6環(huán)烷基,它在-(CH2)n2a-部分中或在C3-6環(huán)烷基部分中任選被C1-2烷基取代或者在C3-6環(huán)烷基部分中任選被-CH2C(O)NHC1-2烷基取代,其中n2a為1、2或3; -(CH2)n3-S(O)2-R5、-CH(C1-2烷基)-S(O)2-R5、-CMe2-S(O)2-R5或在連接碳原子上被-S(O)2-R5取代的C3-5環(huán)烷基,其中n3為1或2; R5為C1-4烷基、-NR15R16、苯基、碳連接的吡啶基或芐基,其中所述苯基和芐基在芳環(huán)上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代:氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基、C1氟代烷氧基或OH,并且其中所述吡啶基任選被一個甲基、甲氧基或OH取代,包括所述吡啶基的任何互變異構體; 其中R15為H、C1-4烷基、苯基、芐基、CH(Me)Ph或碳連接的吡啶基,其中所述苯基和芐基在芳環(huán)上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代:氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基,所述碳連接的吡啶基任選被一個甲基、甲氧基或OH取代,包括所述吡啶基的任何互變異構體; R16為H或C1-2烷基; 或者其中R15和R16一起構成-(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b-,其中n3a和n3b獨立地為2或3,X3a為化學鍵、-CH2-、O或NR8a,其中R8a為H或C1-2烷基、乙酰基、-S(O)2Me或苯基,并且其中由NR15R16構成的環(huán)在環(huán)碳原子上任選被一個或兩個獨立地為甲基或氧代(=O)的取代基取代; -(CH2)n4-NR6R7、-CH(C1-2烷基)-NR6R7、-CMe2-NR6R7或在連接碳原子上被-NR6R7取代的C3-5環(huán)烷基,其中n4為0、1、2或3; R6和R7獨立地為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、-CH2-C3-6環(huán)烷基、-C(O)R17、-S(O)2R18、苯基、芐基或碳連接的吡啶基,其中所述苯基和芐基在芳環(huán)上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取代基取代:氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基,所述碳連接的吡啶基任選被一個甲基、甲氧基或OH取代,包括所述吡啶基的任何互變異構體; 其中R17和R18獨立地為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、任選取代的5元雜芳基,所述5元雜芳基為呋喃基或1,3-噁唑基或異噁唑基或噁二唑基或噻吩基或1,3-噻唑基或異噻唑基或吡咯基或咪唑基或吡唑基,所有基團都獨立地任選被一個氧代和/或一個或兩個甲基取代;或苯基或芐基,其中所述苯基和芐基在芳環(huán)上獨立地任選被一個或兩個獨立地為以下的取  
摘要 本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽:式(I)中:R1為C1-4烷基、C1-3氟代烷基或-(CH2)2OH;R2為氫原子(H)、甲基或C1氟代烷基;R3a為氫原子(H)或C1-3烷基;R3為任選取代的支鏈C3-6烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的單不飽和的-C5-7環(huán)烯基、任選取代的苯基或任選取代的式(aa)或(bb)或(cc)的雜環(huán)基,其中n1和n2獨立地為1或2;其中Y為O、S、SO2或NR4;其中Het為式(i)或(ii)或(iii)或(iv)或(v)。所述化合物是磷酸二酯酶(PDE)抑制劑,特別是PDE4抑制劑。也提供了式(I)化合物或其藥物可接受的鹽在制備用于治療和/或預防哺乳動物(例如人)的諸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或變應性鼻炎等炎性疾病和/或變應性疾病的藥物中的用途。  
國際公布 2004-07-08 WO2004/056823 英  
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