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葉酸類化合物介導(dǎo)的主動靶向載體的制備方法

醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫中心 藥學(xué)論壇 同濟(jì)大學(xué)/任杰;郁曉;任天斌;袁華
公開(公告)號 CN1293920C  
公開(公告)日 2007.01.10  
申請(專利)號 CN200510028249.4  
申請日期 2005.07.28  
專利名稱 葉酸類化合物介導(dǎo)的主動靶向載體的制備方法  
主分類號 A61K47/34(2006.01)I  
分類號 A61K47/34(2006.01)I;A61K47/22(2006.01)I;A61K49/04(2006.01)I;A61K49/10(2006.01)I;A61K48/00(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I  
分案原申請?zhí)?  
優(yōu)先權(quán)  
申請(專利權(quán))人 同濟(jì)大學(xué)  
發(fā)明(設(shè)計)人 任 杰;郁 曉;任天斌;袁 華  
地址 200092上海市四平路1239號  
頒證日  
國際申請  
進(jìn)入國家日期  
專利代理機(jī)構(gòu) 上海正旦專利代理有限公司  
代理人 張 磊  
國省代碼 上海;31  
主權(quán)項 一種葉酸類化合物介導(dǎo)的主動靶向載體的制備方法,其特征在于具體步驟如下:(1)制備聚乙二醇-對甲苯磺酸酯純品將聚乙二醇即PEG溶于二氯甲烷中,聚乙二醇在二氯甲烷中的濃度為50-500mg/ml;對甲苯磺酰氯溶于吡啶中,對甲苯磺酰氯在吡啶中的濃度為0.5-2g/ml;將兩種溶液混合,在N2條件下攪拌,室溫反應(yīng)18-30小時,分離提純,真空干燥,得到聚乙二醇-對甲苯磺酸酯純品,其中聚乙二醇與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1∶2-1∶5;(2)制備雙端氨基聚乙二醇將步驟(1)得到的聚乙二醇-對甲苯磺酸酯純品和氨水反應(yīng),氨水濃度為25-28mg/ml,反應(yīng)溫度為120-200℃,反應(yīng)壓力為1-10MPa,反應(yīng)時間為12-40小時,聚乙二醇-對甲苯磺酸酯純品在氨水中的濃度為50-200mg/ml,然后將所得產(chǎn)物冷卻至室溫,分離提純,水洗至中性,旋轉(zhuǎn)蒸干,得到雙端氨基聚乙二醇即PEG-(NH2)2;(3)制備活化的聚乳酸類共聚物將聚乳酸類共聚物、二環(huán)己基碳酰亞胺和N-羥基丁二酰亞胺按比例分別加入到二氯甲烷中,反應(yīng)18-30小時,純化干燥,得到活化的聚乳酸類共聚物;聚乳酸類共聚物在二氯甲烷中的濃度為50-1000mg/ml,聚乳酸類共聚物∶二環(huán)己基碳酰亞胺∶N-羥基丁二酰亞胺的摩爾比為:1∶1∶1-1∶5∶5;(4)制備聚乳酸類共聚物-PEG-NH2固體將活化后的聚乳酸類共聚物溶于二氯甲烷中,聚乳酸類共聚物在二氯甲烷中的濃度為50-1000mg/ml,向溶液中滴加步驟(2)中所得到的雙端氨基聚乙二醇,攪拌,在充氮條件下反應(yīng)6-10小時,純化,過濾,真空干燥,即得到聚乳酸類共聚物-PEG-NH2固體,活化的聚乳酸類共聚物與雙端氨基聚乙二醇摩爾比為1∶2-1∶10;(5)制備葉酸類化合物的復(fù)合物將步驟(4)中得到的聚乳酸類共聚物-PEG-NH2固體溶于二甲亞砜中,向其中加入葉酸類化合物、二環(huán)己基碳酰亞胺,在室溫下反應(yīng)5-10小時,然后純化,冷凍干燥,得到干燥的產(chǎn)物;聚乳酸類共聚物-PEG-NH2固體在二甲亞砜中濃度為30-500mg/ml,聚乳酸類共聚物-PEG-NH2、葉酸和二環(huán)己基碳酰亞胺三者摩爾比為1∶2∶2-1∶10∶10;其中,所述聚乳酸類共聚物為聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯或它們之中任兩種單體的共聚物之一種;所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸、二氫葉酸、四氫葉酸、四氫蝶呤、喋酰多谷酸、2去氨基-羥基葉酸、1-去氨基-羥基葉酸、1-去氮葉酸、3-去氮葉酸或8-去氮葉酸中的一種。  
摘要 本發(fā)明屬納米材料技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種葉酸類化合物介導(dǎo)的主動靶向載體的制備方法。本發(fā)明采用對甲苯磺酸酯法活化聚乙二醇,最終轉(zhuǎn)化端羥基變成端氨基,形成雙端氨基聚乙二醇后,與活化了的聚乳酸類共聚物反應(yīng),再利用端氨基與葉酸類化合物連接,完成葉酸類化合物與聚乳酸類共聚物的復(fù)合物的合成,利用葉酸類化合物受體在一部分人體腫瘤如卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、脈絡(luò)膜癌、室管膜細(xì)胞瘤等細(xì)胞表面過分表達(dá),而正常組織很少有葉酸類化合物受體過分表達(dá)的性質(zhì),通過葉酸類化合物與聚乳酸類共聚物受體之間的親和力,使帶有葉酸基團(tuán)的藥物載體有著主動靶向的效果。  
國際公布  
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