正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像劑苯甲酰胺衍生物的合成方法
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公開(公告)號(hào)
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CN1252051C
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公開(公告)日
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2006.04.19
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申請(qǐng)(專利)號(hào)
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CN200310106095.7
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申請(qǐng)日期
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2003.10.17
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專利名稱
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正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像劑苯甲酰胺衍生物的合成方法
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主分類號(hào)
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C07D207/09(2006.01)I
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分類號(hào)
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C07D207/09(2006.01)I
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分案原申請(qǐng)?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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申請(qǐng)(專利權(quán))人
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江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所
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發(fā)明(設(shè)計(jì))人
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楊 敏;項(xiàng)景德;周杏琴;曹國憲;潘尚仁;俞惠新;張榮軍
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地址
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214063江蘇省無錫市錢榮路20號(hào)
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頒證日
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國際申請(qǐng)
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進(jìn)入國家日期
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專利代理機(jī)構(gòu)
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無錫市大為專利商標(biāo)事務(wù)所
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代理人
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時(shí)旭丹
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國省代碼
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江蘇;32
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主權(quán)項(xiàng)
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一種(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酰胺的合成方法，A)(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷經(jīng)烯丙基化制備(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，B)(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷經(jīng)還原制備(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，C)2-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯經(jīng)烯丙基化制備2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯，D)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯經(jīng)克萊遜重排制備2-羥基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，E)2-羥基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯經(jīng)甲基化反應(yīng)制備2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，F(xiàn))2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯經(jīng)硼氫化反應(yīng)制備2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸甲酯，G)2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸甲酯經(jīng)水解制備2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸，H)2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸和(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷反應(yīng)制備(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酰胺，其特征是A)(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷和烯丙基溴反應(yīng)制備(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷：將(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷0.12g與4mL四氫呋喃混合，加入碳酸鈉0.05g，烯丙基溴0.12g，80℃油浴反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后除去四氫呋喃，殘留物中加入少量水，調(diào)pH至10，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得白色針狀固體，B)(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷用二異丁基氫化鋁作還原劑制備(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，C)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯的后處理用乙醚和水萃取，乙醚/水＝5/1～20/1，收集有機(jī)相，干燥濃縮后即得產(chǎn)物，D)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯經(jīng)克萊遜重排制備2-羥基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，溫度控制在180～250℃，反應(yīng)時(shí)間30～90分鐘，E)2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯的后處理，粗產(chǎn)物用乙醚和水萃取，乙醚/水＝5/1～20/1，收集有機(jī)相，干燥濃縮后即得產(chǎn)物，F(xiàn))2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸甲酯的后處理，選用氯仿溶解粗產(chǎn)物，乙酸乙酯/異辛烷＝1/1做流動(dòng)相，G)2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸甲酯在堿性條件下，80℃回流40分鐘，水解制得2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸，其后處理為：乙醚洗水層，用1mol/LNaOH溶液洗乙醚層，合并水層，氯仿萃取，干燥，過濾，濃縮而得，H)(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酰胺的純化采用二氯甲烷/甲醇＝9/1，體積比，作流動(dòng)相，Rf＝0.4，產(chǎn)率為80％。
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摘要
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一種(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酰胺的合成方法，涉及PET顯像劑的制備技術(shù)。由(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷經(jīng)烯丙基化、還原反應(yīng)制得(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷(3)；由2-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯經(jīng)烯丙基化、克萊遜重排、硼氫化、水解反應(yīng)制得2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸(8)；由(3)和(8)反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。本發(fā)明主要對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法進(jìn)行了改進(jìn)，以烯丙基溴代替價(jià)格昂貴的烯丙基碘用來制備化合物(3)，純度好，產(chǎn)率高。中間產(chǎn)物的純化條件進(jìn)行改進(jìn)，簡(jiǎn)化操作，提高產(chǎn)率。
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國際公布
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