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一種合成利托那韋的方法

醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)中心 藥學(xué)論壇 廈門大學(xué)/靳立人;許志杰;蔣洪平
公開(公告)號(hào) CN1247554C  
公開(公告)日 2006.03.29  
申請(qǐng)(專利)號(hào) CN200310121091.6  
申請(qǐng)日期 2003.12.24  
專利名稱 一種合成利托那韋的方法  
主分類號(hào) C07D277/28(2006.01)I  
分類號(hào) C07D277/28(2006.01)I  
分案原申請(qǐng)?zhí)?  
優(yōu)先權(quán)  
申請(qǐng)(專利權(quán))人 廈門大學(xué)  
發(fā)明(設(shè)計(jì))人 靳立人;許志杰;蔣洪平  
地址 361005福建省廈門市思明南路422號(hào)  
頒證日  
國(guó)際申請(qǐng)  
進(jìn)入國(guó)家日期  
專利代理機(jī)構(gòu) 廈門南強(qiáng)之路專利事務(wù)所  
代理人 陳永秀  
國(guó)省代碼 福建;35  
主權(quán)項(xiàng) 一種合成利托那韋的方法,以(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N,N-二芐基)氨基-3-羥基-1,6-二苯基己烷1為原料,合成(5S,8S,10S,11S)-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲乙基)-1-[2-(1-甲乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧-8,11-二(苯甲基)-2,4,7,12-四氮雜十三烷基-13-羧酸,5-噻唑甲酯(利托那韋),其特征在于合成路線如下:利托那韋反應(yīng)過程如下:1)芐氨醇1與纈氨酸N-羧酸內(nèi)酸酐(NCA)8縮合得到纈氨酰氨芐氨醇9,反應(yīng)采用弱極性溶劑,所說的弱極性溶劑為二氯甲烷,氯仿或1,2-二氯乙烷;采用有機(jī)堿中和反應(yīng)液,所說的有機(jī)堿為三乙胺,反應(yīng)溫度-30~0℃;2)纈氨酰氨芐氨醇9與二叔丁基二碳酸酯反應(yīng)得到叔丁氧酰纈氨酰氨芐氨醇12,反應(yīng)采用非質(zhì)子性溶劑,所說的非質(zhì)子性溶劑為乙酸乙酯,二氯甲烷或氯仿,采用無機(jī)堿中和反應(yīng)液,所說的無機(jī)堿為碳酸鈉或碳酸鉀溶液;3)化合物12在甲酸銨和Pd-C中氫解去芐基,得到叔丁氧酰纈氨酰氨基醇13,反應(yīng)用醇作溶劑,所說的醇為甲醇或乙醇,反應(yīng)溫度60~80℃;4)叔丁氧酰纈氨酰氨基醇13與5-羥甲基噻唑-4硝基苯碳酸酯4在弱極性溶劑中加熱反應(yīng),反應(yīng)溫度40~70℃,反應(yīng)5~12h,接著鹽酸水解去叔丁氧甲;玫洁邕-5-甲氧甲酰纈氨酰氨基醇14,所說的弱極性溶劑為乙酸乙酯;5)化合物14在三光氣(BTC)作用下與異丙基噻唑甲胺10反應(yīng),得到最終產(chǎn)物利托那韋,反應(yīng)溶劑采用鹵代烴,反應(yīng)溫度-35~-70℃,所說的鹵代烴為二氯甲烷或氯仿。  
摘要 涉及一種抗艾滋病的蛋白酶抑制劑—利托那韋的合成方法。以芐氨醇1與纈氨酸N-羧酸內(nèi)酸酐(NCA)8縮合得到纈氨酰氨芐氨醇9,化合物9與二叔丁基二碳酸酯反應(yīng)得到叔丁氧酰纈氨酰氨芐氨醇12,化合物12在甲酸銨和Pd-C中氫解去芐基,得到叔丁氧酰纈氨酰氨基醇13,化合物13與5-羥甲基噻唑活化酯4反應(yīng),接著水解去叔丁氧甲;玫洁邕-5-甲氧甲酰纈氨酰氨基醇14,化合物14在三光氣(BTC)作用下與異丙基噻唑甲胺10反應(yīng),得到最終產(chǎn)物利托那韋,該合成路線省去了纈氨酸的酯化保護(hù)羧基和水解去保護(hù)步驟,反應(yīng)專一性強(qiáng)。反應(yīng)中省去了兩次使用氯甲酸酯,利于降低成本,提高原子利用率。  
國(guó)際公布  
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