| 公開(kāi)(公告)號(hào) | CN1727334A |
| 公開(kāi)(公告)日 | 2006.02.01 |
| 申請(qǐng)(專(zhuān)利)號(hào) | CN200510085693.X |
| 申請(qǐng)日期 | 2005.07.27 |
| 專(zhuān)利名稱(chēng) | 一類(lèi)三環(huán)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其制備方法 |
| 主分類(lèi)號(hào) | C07D205/12(2006.01)I |
| 分類(lèi)號(hào) | C07D205/12(2006.01)I |
| 分案原申請(qǐng)?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | |
| 申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人 | 廈門(mén)大學(xué) |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | 陳安齊;梁國(guó)娟 |
| 地址 | 361005福建省廈門(mén)市思明南路422號(hào) |
| 頒證日 | |
| 國(guó)際申請(qǐng) | |
| 進(jìn)入國(guó)家日期 | |
| 專(zhuān)利代理機(jī)構(gòu) | 廈門(mén)南強(qiáng)之路專(zhuān)利事務(wù)所 |
| 代理人 | 馬應(yīng)森 |
| 國(guó)省代碼 | 福建;35 |
| 主權(quán)項(xiàng) | 一類(lèi)三環(huán)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其制備方法：具體步驟為：1)4-磺酰氧基金剛烷-2-酮(2)將2-金剛烷酮(1)和C1～C3的烷基或芳基磺酸，優(yōu)選C1～C2的烷基磺酸或?qū)妆交撬岚茨柋?∶1.0～1∶8混合均勻，在室溫下加入相當(dāng)于(1)的1.0～2.5摩爾倍數(shù)的疊氮化鈉，然后繼續(xù)在25℃～85℃攪拌反應(yīng)至原料轉(zhuǎn)化完全。然后將反應(yīng)混合物倒入適量的碎冰中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，再用適量的氯仿萃取3次，合并萃取液，用適量的飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后所得粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得4-磺酰氧基金剛烷-2-酮(2)。2)雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-(3)將4-磺酰氧基金剛烷-2-酮(2)溶于二氯甲烷中，制成0.5～1.5摩爾/升的溶液，然后加入相當(dāng)于(2)3～7摩爾倍數(shù)的20％的氫氧化鉀水溶液，反應(yīng)混合物在25℃～65℃攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全后，用濃鹽酸將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至5-6之間，然后分出有機(jī)相，水相用適量的二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用適量的飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后所得粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得白色晶體產(chǎn)物雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸[(±)-(3)]。3)雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)將雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-3溶于無(wú)水無(wú)水二氯甲烷中，制成0.2～1.0摩爾/升的溶液.然后于0℃下在氮?dú)夥障录尤胂喈?dāng)于(±)31.0～1.5摩爾倍數(shù)的二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和5％摩爾倍數(shù)的4-N，N-二甲胺基吡啶，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌數(shù)分鐘后，加入相當(dāng)于(±)-31.0～1.5摩爾倍數(shù)的醇或胺類(lèi)化合物，所說(shuō)的醇或胺類(lèi)化合物指C1～C8的醇、天然的氨基酸酯和C2～C5的含1~4個(gè)氮原子的雜環(huán)化合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全后，加入適量的5％醋酸水溶液，繼續(xù)攪拌約1小時(shí)。反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，濾渣用適量的反應(yīng)所用溶劑洗滌兩次。合并的濾液用適量的水和飽和氯化鈉溶液依此洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得粗產(chǎn)物，經(jīng)快速柱層析純化得雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)。4)4-氧-3-氮雜三環(huán)[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)將雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)溶于無(wú)水二氯甲烷中制成0.2～0.8摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于(±)-(4)10％摩爾的無(wú)水碳酸氫鈉固體，然后在攪拌、氮?dú)鈿夥障掠?℃滴加入相當(dāng)于(±)-(4)1.0～1.7摩爾倍數(shù)的氯磺酰異氰酸酯，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至原料反應(yīng)完全，在冰水浴冷卻下同時(shí)滴加入相當(dāng)于氯磺酰異氰酸酯2～5摩爾倍數(shù)的亞硫酸鈉的水溶液和20％的氫氧化鉀水溶液使反應(yīng)混合物的pH值保持在7-9之間，攪拌2～4小時(shí)后，分出有機(jī)相，水相用適量的二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，并用適量的飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑所得粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶得4-氧-3-氮雜三環(huán)[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)白色固體產(chǎn)物。5)將4-氧-3-氮雜三環(huán)[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(6)溶于1，2二氯乙烷中制成0.2～0.6摩爾/升的溶液，在氮?dú)夥障录尤胂喈?dāng)于(±)-(5)1.5～3摩爾倍數(shù)的吡啶-三氧化硫絡(luò)合物，在25℃～65℃攪拌至原料轉(zhuǎn)化完全.反應(yīng)混合物加入1.3~2.5摩爾倍數(shù)的0.5N的KH2PO4水溶液，分出有機(jī)相，水相用適量的二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，再用適量的0.5N的KH2PO4水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑所得粗產(chǎn)物溶于醇中，制成0.1～0.4摩爾/升的溶液，所說(shuō)的醇指C1～C6的醇，最好是C1～C3的醇，然后用0.5N碳酸鹽水溶液中和至中性，減壓下將溶劑除干，進(jìn)一步真空干燥得4-氧-3-氮雜三環(huán)[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺-N-磺酸鹽(±)-(6)固體。 |
| 摘要 | 一類(lèi)三環(huán)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其制備方法，涉及一種酶的抑制劑，尤其是涉及一類(lèi)三環(huán)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其制備方法。提供一類(lèi)三環(huán)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其制備方法。先制備4-磺酰氧基金剛烷-2-酮(2)，將(2)制得雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸[(±)-(3)]；由(3)制得雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)；由(4)制得4-氧-3-氮雜三環(huán)[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)；由(5)制得4-氧-3-氮雜三環(huán)[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺-N-磺酸鹽(±)-(6)固體。具有重要的藥物學(xué)理論和應(yīng)用意義。 |
| 國(guó)際公布 |
