| 公開(公告)號 | CN101081849A |
| 公開(公告)日 | 2007.12.05 |
| 申請(專利)號 | CN200710055590.8 |
| 申請日期 | 2007.04.28 |
| 專利名稱 | 一種地舍平的合成工藝 |
| 主分類號 | C07D459/00(2006.01)I |
| 分類號 | C07D459/00(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | |
| 申請(專利權(quán))人 | 長春邁靈生物工程有限公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | 張寶富;武 杰;杜宏明;高 強;蘇 中 |
| 地址 | 130021吉林省長春市人民大街7043號南波大廈C座三層 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進(jìn)入國家日期 | |
| 專利代理機構(gòu) | 吉林長春新紀(jì)元專利代理有限責(zé)任公司 |
| 代理人 | 陳宏偉 |
| 國省代碼 | 吉林;22 |
| 主權(quán)項 | 一種地舍平的合成工藝，包括以下步驟： 1)β-乙烯基丙烯酸的制備 將1000～2000ml吡啶攪拌下加入300～600g丙二酸，加熱，溫度升至80℃，冷卻下滴加400～450ml丙烯醛，溫度維持在80±5℃，50～100分鐘，冷至10℃，加入冷凍的1000～1500ml20～40％硫酸溶液，控制溫度20℃以下，析出大量固體，過濾壓干，用水重結(jié)晶，所得固體加入250ml水，加熱溶解，冰冷2h后，析出固體，過濾得淡黃色固體，合并以上濾液，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥萃取液，回收二氯甲烷，得紅色油狀物，用水重結(jié)晶得固體，真空干燥，得產(chǎn)物C5H6O2＝98.14，mp.73～75℃； 2)順5，8-二酮-1，4，5，8，9，10-六氫荼-β-羧酸的制備 將步驟1產(chǎn)物300～400g與300～400g苯醌、1500～1800ml冰醋酸混合攪拌加熱溶解，放置，析出黃色固體，減壓過濾，濾渣用100～180ml冰醋酸洗滌后，再用乙醚洗至無醋酸味，真空干燥得產(chǎn)物C11H9O4＝205.2，mp：220～222℃； 3)順5-羥基-8-酮基-1，4，5，8，9，10-六氫荼-羧酸的制備 將步驟2產(chǎn)物300～400g加入2.4L水，用冰浴冷卻，攪拌加入2.4L溶有130～160g碳酸氫鈉的水溶液，加入300～400ml乙酸乙酯，全溶，開始加入溶有42g硼氫化鈉的水溶液1.2L，反應(yīng)混合物攪拌15分鐘后，加入乙酸乙酯1200ml，用20％硫酸水溶液酸化至酸性，開始有結(jié)晶析出，在0℃攪拌30分鐘，過濾，水洗，干燥得粗品為270g，母液中加入600ml乙酸乙酯，分層，上層有機相被分離，下層再用600ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，用飽和氯化鈉水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮乙酸乙酯得油狀物用乙醚研洗得產(chǎn)物C11H10O4＝206.2，mp：180～182℃； 4)順-8-酮-1，4，5，8，9，10-六氫荼-1，5-羧酸內(nèi)酯的制備 將步驟3產(chǎn)物250～320g及250～320ml醋酐，40～80g無水醋酸鈉，4200ml二氯甲烷混合攪拌下，加熱回流，攪拌1.5小時，冷卻，加入1400ml二氯甲烷及適量冰水分離有機相，有機相用冰冷的碳酸氫鈉洗一次，合并水相用二氯甲烷萃洗，合并二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗兩次，用無水硫酸鈉干燥，濃縮至小體積至有結(jié)晶析出，過濾，60℃真空干燥，得到產(chǎn)物C11H10O3＝190.2，mp：103～105℃； 5)順-5-羥基-1，4，5，8，9，10-六氫荼-1，8-羧酸內(nèi)酯的制備 將步驟4產(chǎn)物180～220g加入5000ml異丙醇及450g異丙醇鋁攪拌，加熱使固體全溶，然后加熱至回流，之后開始緩緩蒸出丙酮，至丙酮不再產(chǎn)生后開始減壓蒸出異丙醇，濃縮為原體積的四分之一時，加入乙酸乙酯3000ml，溶解，冷卻至0℃，加入溶有3000g酒石酸鉀鈉及250g碳酸氫鈉的水溶液5000ml，該混合物攪拌后分為兩相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯用冰冷的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用無水硫酸鉀干燥，減壓蒸干后得黃色固體，用乙醚研洗得白色結(jié)晶，60℃真空干燥得產(chǎn)物C11H12O3＝192.2，mp：121.5～123℃； 6)順-2-溴代-3，5-氧-1，4，5，8，9，10-六氫荼-1，8-羧酸內(nèi)酯的制備 將步驟5產(chǎn)物120～160g溶于200～250ml甲醇中，與含有124.8g溴的甲醇溶液反應(yīng)，反應(yīng)物室溫放置45分鐘，用碳酸氫鈉固體中和生成的氫溴酸，反應(yīng)液濃縮至200ml左右，用水溶解其中的無機鹽，而生成的溴代物則成為油狀物析出，與水分離，用丙酮/乙醚(1∶1)，研洗得白色固體，60℃真空干燥得產(chǎn)物C11H11BrO3＝271.1，mp：121～123℃； 7)順-2-甲氧基-3，5-氧橋-1，4，5，8，9，10-六氫荼-1，8-羧酸內(nèi)酯的制備 將步驟6產(chǎn)物120～160g溶于900～1200ml甲醇中，再加入350ml甲醇鈉溶液，3g鈉溶于60ml甲醇中，在室溫放置2.5小時，反應(yīng)混合物用冰乙酸酸化，然后濃縮至干，加入840ml水，搖動，加入595ml二氯甲烷，分層，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并二氯甲烷，用飽和的碳酸氫鈉及水各洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓干燥得淡黃色固體，乙醚研洗，過濾，60℃真空干燥，得白色固體C12H14O4＝222.2，mp：97～98℃； 8)順-2-二甲氧基-3，5-氧橋-6-溴代-7-羥基-1，4，5，8，9，10-六氫荼-1，8-羧酸內(nèi)酯的制備 將步驟7產(chǎn)物90～110g加入840ml及0.5mol/L硫酸溶液175ml，攪拌，加熱至80℃，攪拌維持反應(yīng)溫度在60～70℃，加入NBS.84g，反應(yīng)混合物在80℃反應(yīng)0.5小時，用淀粉碘化鉀試驗不溶物呈陰性，至反應(yīng)終點，用2100ml二氯甲烷萃取四次，萃取液用硫酸鈉干燥后，減壓蒸干得黃色油狀物C12H15BrO5＝319.1； 9)順-甲氧基-3，5-氧橋-6-溴代-7-氯代-1，4，5，8，9，10-六氫荼-1，8-羧酸內(nèi)酯的制備 將步驟8產(chǎn)物150～200g用熱乙醇371ml溶解，再冷卻至室溫。將70g鉻酐溶于42ml水及420ml醋酸中，加入燒瓶中，溶液開始升溫，2分鐘后開始析出結(jié)晶，反應(yīng)持續(xù)10小時，過濾得結(jié)晶，用醋酸和乙醚洗滌后用丙酮萃取，濃縮丙酮，得產(chǎn)物C13H13BrO5＝317.1，mp.：164～166℃； 10)乙酰氧基酸的制備 將步驟9產(chǎn)物80～100g溶于900ml冰醋酸與醋酐1∶1的混合液中，在15～20℃的溫度范圍內(nèi)于1小時內(nèi)加入25g鋅粉，加完后在18～20℃之間反應(yīng)30分鐘，過濾掉未反應(yīng)的鋅粉，用100ml冰醋酸-醋酐1∶1的混合液洗 |
| 摘要 | 本發(fā)明提供了一種地舍平的新的合成方法，與現(xiàn)有的合成工藝相比，本發(fā)明的合成方法合成原料容易獲得、收率高、反應(yīng)條件容易控制、分離度好，大大降低了地舍平生產(chǎn)成本，并適用于工業(yè)化生產(chǎn)，以其為有效藥用成份制成的制劑應(yīng)用于臨床具有極大的藥用價值和社會效益。 |
| 國際公布 |
