我的科研歷程和思考
上海醫(yī)科大學華山醫(yī)院中西醫(yī)結合研究所:沈自尹
主題詞 中醫(yī)藥科研管理
中醫(yī)學與現(xiàn)代醫(yī)學是兩種不同的學科體系，有不同的思維方式。西醫(yī)學的研究，是從局部出發(fā)，針對人體不同結構，采取單方面拮抗性治療；中醫(yī)學與之迥然不同，其研究是從整體著眼，針對功能，采取多方面的調節(jié)性治療。若以現(xiàn)代醫(yī)學著眼于結構與局部的思維方式，難以發(fā)掘與闡明中醫(yī)學的特色與精華，因此必須遵循中醫(yī)在自身發(fā)展中的軌跡，力求以精確的定量檢測手段，探尋與體現(xiàn)中醫(yī)理論與實踐的客觀規(guī)律和科學內涵。
中西醫(yī)結合是世界醫(yī)學各個門類中難度較高的一個分支，也可以說是一個空白區(qū)，因為要將中醫(yī)和西醫(yī)這兩種全然不同的醫(yī)學體系結合起來，找出結合點，是沒有前人經驗可以借鑒的，而需要有豐富的創(chuàng)造性思維。中醫(yī)學的文化背景和歷史條件使它富于哲理。因此中西醫(yī)結合工作者(不論是西學中、還是中學西)在學習中醫(yī)和研究中醫(yī)過程中要在一般的普遍現(xiàn)象中找出中醫(yī)治病的特殊規(guī)律，并探究其療效原理，亦就是要抓住那些能不斷重復的事實和療效；還要密切關注科學發(fā)展的步伐，亦就是追蹤與汲取國際前沿不斷創(chuàng)新的生命科學和現(xiàn)代醫(yī)學中的新觀點、新學說、高科技方法與手段(這樣就相應地提高研究成果的說理水平)，有機地把中西醫(yī)各自長處加以結合，及時地把具有規(guī)律性的東西加以哲學上的提煉與升華，反過來指導實踐�！吧朴诎l(fā)現(xiàn)、善于提煉”可以說是中西醫(yī)結合學科里的一種創(chuàng)造性思維。
1 “同病異治,異病同治”的提出(1955～1961年)
3年隨師臨診學習中，看到
姜春華老師在治療一位哮喘患者時，考慮發(fā)病的環(huán)境、季節(jié)、體質的改變、誘發(fā)因素的不同，先后采取了4種不同的處方而收效；又看到在西醫(yī)是完全不同的病，如
瘧疾、
痢疾、哮喘、乳糜尿，在病程的某個階段出現(xiàn)“氣虛”癥狀時，姜老師采用同一個補氣處方而收效。從這里悟到這種“同病異治,異病同治”的方法，充分體現(xiàn)中醫(yī)的辨證論治精神。20世紀50年代末期，參加上海醫(yī)學院(上海醫(yī)科大學)的中醫(yī)研究課題組無意中發(fā)現(xiàn)，在西醫(yī)是全然不同的6種疾病，其病程中某個階段出現(xiàn)“腎虛”癥狀，都可用補腎調整陰陽的方法提高療效，這分明是“異病同治”。異病既然可以同治，必有其共同的物質基礎，訂出“腎虛”的統(tǒng)一辨證標準，作了大量臨床指標篩選，發(fā)現(xiàn)只有尿17羥皮質類固醇測定在
腎陽虛證病人中普遍很低，找到了腎陽虛的初步物質基礎，也可以說找到了一個中西醫(yī)結合點。
以“同病異治,異病同治”為題的論文在1960年全國首屆中西醫(yī)結合學術交流大會上發(fā)言，發(fā)表于《科學通報》1961年第10期。腎陽虛病
人尿17羥值低下在12年內(1960～1972年)不斷重復，在國內7個省市的有關醫(yī)院、研究單位和遠在日本的高雄病院被反復測試和重復證實，這樣能不斷重復的事實才值得作為腎虛研究的契入點。
2 中西醫(yī)結合探討命門學說,腎本質論有突破(1962～1965年)
科學研究要求科研工作者必須有嚴密而周全的設計，才能得出可靠的結論，并可以讓別人也重復出相同的結果，而且科研上的突破，往往是與方法學上的突破相同步，每個客觀指標都能反映一定的理論認識。采取國際上比較成熟的高新技術的指標，可使研究工作上升到新的理論水平。尿17羥是腎上腺皮質的代謝產物，腎上腺皮質受腦垂體的管轄，為了解尿17羥低下的原因，按邏輯學上追本溯源,逆向思維的研究方法，采用促腎上腺皮質激素(ACTH)2日靜脈滴注試驗，發(fā)現(xiàn)腎陽虛病人ACTH試驗多數(shù)為延遲反應。為進一步了解下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸各個層次的功能狀態(tài)，采用血11羥晝夜節(jié)律測定、甲吡酮試驗、ACTH試驗，這樣的全套測試方法，在正常人、
腎陰虛、腎陽虛病人身上的對比中，得出了腎陽虛病人有下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸上有不同環(huán)節(jié)(層次)、不同程度功能紊亂的初步結論，亦就是說腎陽虛證是一種隱潛性變化。這樣的指標在20世紀60年代的世界潮流中是屬于先進的，使得腎陽虛證的研究進入到可以具體確定病位的水平。1965年這篇論文代表上海市在國家科委中醫(yī)中藥組成立大會上宣讀，會后本人應協(xié)和醫(yī)院邀請作專題報告。
3 辨病與辨證相結合,腎本質研究的深入(1969～1981年)
以上不同疾病并不是所有階段里都有腎虛表現(xiàn)，因此治療上亦并非一概補腎，在治療上既要顧到“病”，又要顧到不同階段里出現(xiàn)的“證”，最好的辦法是把病與證結合起來考慮，從腎本質的研究中已注意到辨證必須與辨病相結合。臨床上不但要參照疾病的診斷，而且要深入了解其原因、病理生理、生化方面的特殊變化，以及其疾病中證的演變，把“辨病”與“辨證”提到理論的高度，而不是簡單地相加，辨病與辨證相同處找結合點，不同處取長補短，于是就有了舍病從證、舍證從病、病證互參，充分發(fā)揮中、西醫(yī)各自的長處。在我從事臨床和科研中按照辨病與辨證相結合的思路，對許多急性病，如
急性胰腺炎、上
消化道出血、
肺炎、
百日咳、哮喘等；慢性病如
腎病綜合征、
肝硬化腹水、腎盂積水等做了大量病例總結，以充分的客觀數(shù)據顯示了令人滿意的療效，對于姜老師曾經提倡“辨病與辨證相結合”的論點給予了有力的科學證據，這篇論文1973年應邀在全軍中西醫(yī)結合學術交流大會上作專題報告，同年發(fā)表于《新醫(yī)藥學雜志》(即今《中醫(yī)雜志》)，受到國內廣泛的歡迎，可以說這是中西醫(yī)結合這一交叉學科的起點。
腎陽虛證雖然是隱潛性變化，但它也必然有其生理功能的紊亂和相應的生化改變，辨證就能發(fā)現(xiàn)人體的隱潛性變化，五臟病理表現(xiàn)在臨床上屬于證的范疇，故腎的研究自然而然進入證本質的研究。下丘腦-垂體所轄的靶腺不止腎上腺皮質，故進一步對腎陽虛證患者的下丘腦-垂體所轄甲狀腺、性腺、腎上腺皮質軸這3條內分泌軸進行的全套功能測定和治療前后分析比較，并同時與同病異證的無腎陽虛患者作對照觀察，證明腎陽虛患者在3條軸上都有不同層次、不同程度的功能紊亂，并可推論其病理變化源于丘腦(或更高中樞)。此論文在1981年全國中西醫(yī)結合學術交流大會上宣讀。
4 微觀辨證與辨證微觀化,腎本質研究延伸到衰老研究(1982～1996年)
腎陽虛證表現(xiàn)出其微觀的物質基礎，這就是辨證微觀化的體現(xiàn)�，F(xiàn)代醫(yī)學認為，神經內分泌系統(tǒng)在衰老過程中有其重要的地位，如Everitt在1980年曾提出“老化鐘就在下丘腦”的假說，中醫(yī)腎虛辨證標準是一派未老先衰的癥狀，我們將腎陽虛患者和老年人作神經內分泌的對比研究，可以看到腎陽虛證患者與年齡比其大20～30歲的老年人的下丘腦-垂體-甲狀腺軸與性腺軸的功能衰退是何等相似。由于腎陽虛證辨證微觀化的探索結果，當見到腎陽虛證外貌或癥狀，就可預測性地透視到腦內的老化鐘調節(jié)功能已提前衰退，這樣，就顯示了微觀辨證的實際意義�？偨Y了科研和臨床有關微觀辨證大量的論文，1985年在全國第二屆中西醫(yī)結合學術交流大會上首先提出“微觀辨證和辨證微觀化”，發(fā)表于《中醫(yī)雜志》1986年第2期，而且歸結為宏觀辨證和微觀辨證相結合是辨病與辨證相結合的一個飛躍，使臨床中醫(yī)的辨證論治提高到一個新的水平。
1977年Besedovsky以大量實驗依據提出“神經內分泌免疫(NEI)網絡”學說，將過去各司其職的神經、內分泌、免疫3個系統(tǒng)構成了一個完整統(tǒng)一的網絡系統(tǒng)，這是西醫(yī)從局部觀點到整體觀念的一大發(fā)展，但就是缺少調節(jié)網絡的手段。由于腎陽虛證涵蓋著NEI網絡，其調控中心亦在下丘腦，自20世紀80年代起，我就借鑒這一新學說作為研究腎與衰老的思路方法。
另一方面，從腎的研究到證的研究是從臟腑辨證思路著手，是按《內經》“藏(臟)居于內，形見于外”，從外象來推論“證”的。雖然，辨證論治的哲學思想來源于《內經》，而張仲景的《
傷寒論》把它具體結合臨床，每個湯方都有相應的證，只要有此證即可用此方，稱之為方劑辨證，其實中醫(yī)傳統(tǒng)一向著重于從證效關系來判別辨證的正確與否。受到中醫(yī)辨證發(fā)展思路的啟發(fā)，自20世紀80年代起，我就從方劑辨證亦就是以藥測證的思路進行研究。
1984～1996年一系列的臨床與實驗研究證明,腎陽虛證和老年人的NEI網絡功能普遍下降。采用補腎和健脾復方的對比研究，不同的
補腎方劑都能使老年衰退的NEI網絡功能明顯改善，從而延緩衰老，但健脾復方則不能。又采用補腎、健脾、活血3類復方對皮質酮造模大鼠的下丘腦促腎上腺皮質釋放激素(CRF)基因表達以及對下丘腦-垂體-腎上腺-胸腺(HPAT)軸的影響，結果唯有補腎藥可通過提高下丘腦CRF mRNA表達來保護HPAT軸免受外源性皮質酮的抑制，至此可以說腎陽虛證的主要調節(jié)點定位在下丘腦。
經過多年對腎的研究，獲得了可喜的成果,應該說我們并不企望對腎陽虛證找到一個與西醫(yī)直覺的、解剖的、形態(tài)相對應的臟器或組織，而在于找到與證對應的綜合性功能網絡(NEI網絡)以及調控中心(下丘腦)。若以腎陽虛證作為模式，看來可以類推于其它證的研究思路；證是一種綜合性的功能態(tài)，有具體的功能網絡和調控中心。
5 以藥測證延緩老年細胞凋亡，用生命科學充實中醫(yī)科學內涵(1997～2000年)
21世紀是基因技術革命時代，涉及工農業(yè)、醫(yī)藥和生命科學等許多領域。美國從1990年起計劃用15年時間完成30億核苷酸測序，中國和歐美不在同一個起跑線上。單基因的遺傳病不到人口的1%，大量的多基因病如心腦血管病、肥胖、
糖尿病、腫瘤等，不是用改變結構的基因治療方法所能奏效的，何況基因治療還并不成熟，因此對疾病的治療，都將主要從基因的功能著手，我國已確立了從“疾病基因組學”、“功能基因組學”入手的研究策略。中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢在于功能調節(jié)，并能對功能基因進行調控，或在基因水平上調控細胞凋亡從而達到治療目的，這樣與歐美相比較就是領先一步了。
1996年Miller在《科學》雜志上撰文提出衰老可能與T細胞凋亡的加速有關。1997年意大利與瑞士學者分別發(fā)表論文指出在老齡鼠和老年人身上觀察到T細胞凋亡的加速。但尚未提出對T細胞凋亡的調控手段。我們在1998～1999年觀察到兩種不同的補腎復方(右歸飲與
補腎益壽膠囊)對老齡(24月齡)大鼠的T細胞凋亡率比活血復方(
桃紅
四物湯)組、未服藥對照組明顯降低，接近于年輕大鼠的細胞凋亡水平。同時，補腎復方都能夠有效地使老年大鼠的FasL基因表達下調。T細胞凋亡受到基因表達嚴密調控，免疫衰老與Fas系統(tǒng)關系最引人注目，其中FasL被稱為T細胞死亡因子，衰老時“上調”加速凋亡，現(xiàn)在國際上還沒有一種手段能使FasL“下調”，補腎看來是選擇性地下調FasL，從而延緩免疫衰老。
以醫(yī)學和生物學為主體構建的生命科學將在21世紀起主導作用，生命科學的形成與發(fā)展給傳統(tǒng)中醫(yī)藥學的發(fā)展帶來了機遇，提出了挑戰(zhàn)，但中醫(yī)藥現(xiàn)代化不能憑空達到彼岸，上述中西醫(yī)結合研究成果將進一步從分子調控網絡研究到建立證的基因表達譜，充分發(fā)揮中醫(yī)藥“長于調控”的優(yōu)勢，以中西醫(yī)結合為橋梁，用生命科學充實中醫(yī)的科學內涵。中醫(yī)藥亦將對21世紀生命科學的發(fā)展作出貢獻。
－－－－－－－－－－－找到了中西醫(yī)結合的結合點.
大膽設想,也許隨著科技的進一步發(fā)展,將來中醫(yī)的八綱辯證都可以用生化指標(或者目前西醫(yī)還沒有發(fā)明的)檢測出來,將使中醫(yī)不再神秘莫測.
