大黃酸逆轉(zhuǎn)
胰島素抵抗研究近況
http://www。100md。com 2003年1月28日 中國醫(yī)藥報15（總第2534期)
胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺陷是
糖尿病發(fā)病的兩個重要環(huán)節(jié)。胰島素抵抗往往在糖耐量減輕出現(xiàn)前就已存在，不僅是導致糖尿病的直接原因，還是
糖尿病腎病、糖尿病心血管病等并發(fā)癥形成的基礎。要從根本上防治糖尿病及并發(fā)癥的發(fā)生，必須尋找和采取逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗的措施。近幾年，國內(nèi)外學者通過一系列體內(nèi)和體外研究，在充分證實大黃酸減少蛋白尿、減輕腎組織損傷、延緩糖尿病腎病進展作用的基礎上，進一步發(fā)現(xiàn)大黃酸上述作用與其具有逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗的作用有關。主要有以下幾個方面：
大黃酸抑制
葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(GLUT1)的過度表達
大黃酸對體外小
鼠腎小球系膜細胞功能的影響表明，其能明顯降低GLUT1
葡萄糖攝入率。動力學曲線測定發(fā)現(xiàn)，大黃酸能降低轉(zhuǎn)染細胞(MCGT1)的GLUT1表達，還可增加GLUT1的親和力。在降低糖攝入的同時，明顯逆轉(zhuǎn)MCGT1表型改變，細胞肥大得以改善，細胞外基質(zhì)合成減少。
大黃酸抑制己糖胺通路(HBP)的過度活性
南京軍區(qū)總醫(yī)院劉志紅等研究認為，己糖胺通路是調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白功能的樞紐，為細胞糖代謝途徑之一，參與胰島素抵抗形成。大黃酸能明顯限制MCGT1己糖胺通路的活性，表現(xiàn)為HBP第一步反應的限速酶谷酰胺6磷酸果糖轉(zhuǎn)氨酶(GFAT)的活性下降，HBP終末產(chǎn)物二磷酸尿苷-N-乙酰葡萄糖(UDP-GLcNAc)的形成明顯減少。
大黃酸抑制TGF-β1誘導的內(nèi)皮細胞PAI-1的表達
高胰島素血癥在導致血管內(nèi)皮細胞損傷的同時，刺激內(nèi)皮細胞PAI-1的產(chǎn)生。PAI-1的過度表達不僅導致血液的
高凝狀態(tài)，而且抑制ECM降解，在糖尿病腎病的發(fā)病中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸能明顯抑制TGF-β1誘導的內(nèi)皮細胞PAI-1mRNA表達和蛋白的合成，并證實該作用是通過對TGF-β1信號傳導中MAP激酶的活性的抑制作用來完成的。
大黃酸增加脂肪細胞基礎狀態(tài)下和胰島素刺激下的糖攝入
脂肪細胞是胰島素敏感組織，在觀察大黃酸對大
鼠脂肪細胞攝入的影響時發(fā)現(xiàn)，大黃酸對經(jīng)胰島素刺激后脂肪細胞糖攝入的增加有明顯的抑制作用。
大黃酸逆轉(zhuǎn)高糖高脂飲食所致大鼠的胰島素抵抗狀態(tài)
在高糖高脂飲食誘發(fā)出大鼠胰島素抵抗狀態(tài)后，連續(xù)喂飼大黃酸4周，發(fā)現(xiàn)大黃酸能明顯降低胰島素抵抗大鼠的胰島素水平和血糖水平，同時大鼠的
高脂血癥明顯改善，體重也顯著下降。胰島素抑制試驗發(fā)現(xiàn)，大黃酸能明顯降低胰島素抵抗大鼠的穩(wěn)態(tài)血糖水平，增加糖苷類試驗中的葡萄糖灌注率，提高胰島素敏感性。
大黃酸改變db/db糖尿病小鼠胰島素抵抗狀態(tài)
db/db小鼠是由編碼瘦素的db基因突變所致的遺傳性Ⅱ型糖尿病模型，表現(xiàn)為肥胖、多食、胰島素抵抗、嚴重高血糖和明顯的糖尿病腎病的改變。朱加明等人的觀察結果顯示，大黃酸可明顯降低小鼠的
甘油三酯和膽固醇的水平、改善胰島素抵抗狀態(tài)，并使尿蛋白排泄減輕，腎組織學損傷改善，血肌酐水平下降。 (陶春祥 )
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