作者：鐘可芬
【本文摘要】
對(duì)于中國(guó)藥政管理部門(mén)而言，這意味著區(qū)別于化學(xué)藥物注冊(cè)的中藥注冊(cè)管理模式正式成型了。而對(duì)于中國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)而言，則意味著研發(fā)有了明確的導(dǎo)向。
葉祖光 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究員 中藥復(fù)方新藥開(kāi)發(fā)國(guó)家工程研究中心教授
莫國(guó)強(qiáng) 廣藥集團(tuán)廣州陳李濟(jì)藥廠(chǎng)副廠(chǎng)長(zhǎng)
丁建彌 上海和
黃藥業(yè)有限公司研發(fā)總監(jiān)
主治為證候的復(fù)方制劑，其實(shí)是按照中醫(yī)“辨證施治”的特點(diǎn)設(shè)置的。
長(zhǎng)期以來(lái)，在治療學(xué)上，中醫(yī)是按證來(lái)治療的，辨證論治。以前我們的注冊(cè)管理，非要把西醫(yī)上的病放到中藥上來(lái)，才能獲批。例如中醫(yī)里叫腎虛或
心腎不交，西醫(yī)里邊可以對(duì)應(yīng)很多疾病，例如
高血壓，這樣一來(lái)像六味
地黃丸這樣的經(jīng)典藥，非要對(duì)應(yīng)一個(gè)什么高血壓，才能獲批。不從證的方面尋求出路，中藥永遠(yuǎn)體現(xiàn)不了中醫(yī)藥的特點(diǎn)。在這樣的理念下，以證作為中藥注冊(cè)的一個(gè)切入點(diǎn)，中醫(yī)藥才能發(fā)展。
2008年1月7日對(duì)于中醫(yī)藥業(yè)界來(lái)說(shuō)，注定是一個(gè)眾望所歸的日子。
這一天，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局正式頒布了《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》。第二天，1月8日，SFDA召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，向國(guó)內(nèi)外宣布，中國(guó)的中藥注冊(cè)有了獨(dú)立的法規(guī)。
對(duì)于中國(guó)藥政管理部門(mén)而言，這意味著區(qū)別于化學(xué)藥物注冊(cè)的中藥注冊(cè)管理模式正式成型了。而對(duì)于中國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)而言，則意味著研發(fā)有了明確的導(dǎo)向。在記者的采訪(fǎng)中，一位中醫(yī)藥資深專(zhuān)家和兩位知名中藥企業(yè)的研發(fā)負(fù)責(zé)人各自談了他們對(duì)于這件事情和這個(gè)法規(guī)的看法。
記者：您對(duì)《中藥注冊(cè)補(bǔ)充管理規(guī)定》的出臺(tái)有什么看法？補(bǔ)充規(guī)定對(duì)行業(yè)的影響主要體現(xiàn)在哪些方面？
葉祖光：按照以前的藥品注冊(cè)管理辦法，中藥要像化學(xué)藥那樣不加區(qū)分地做臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥效動(dòng)力學(xué)模型，要做四期臨床試驗(yàn)才能獲準(zhǔn)上市。這種注冊(cè)管理顯然不符合中藥的特點(diǎn)，來(lái)源于古典經(jīng)典名方的中藥應(yīng)用了幾百年甚至上千年，臨床療效何須再經(jīng)過(guò)證明？對(duì)于傳統(tǒng)草藥，歐盟在2004年頒布了《歐盟傳統(tǒng)草藥法案》，簡(jiǎn)化了傳統(tǒng)草藥的注冊(cè)，日本的藥政部門(mén)對(duì)來(lái)源于《
傷寒論》中2100多個(gè)方子的藥物上市申請(qǐng)，允許本國(guó)制藥企業(yè)經(jīng)備案就可以上市，而中國(guó)卻一直缺乏一個(gè)具有特色的中藥注冊(cè)法規(guī)。所以，《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》的出臺(tái)具有非常重大而深遠(yuǎn)的意義，它擯棄了以前機(jī)械的套用西藥注冊(cè)管理的路子，符合中醫(yī)藥的特點(diǎn)，減少了注冊(cè)的時(shí)間和費(fèi)用，也將帶動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)對(duì)經(jīng)典名方的再開(kāi)發(fā)潮流。
莫國(guó)強(qiáng)：補(bǔ)充規(guī)定的出臺(tái)，對(duì)于中藥企業(yè)而言，無(wú)論是做新藥還是做仿制藥，中藥注冊(cè)門(mén)檻更高了，這對(duì)大的企業(yè)、品牌企業(yè)其實(shí)是一種保護(hù)。對(duì)于大企業(yè)來(lái)說(shuō)，由于很有競(jìng)爭(zhēng)力的新藥很難再出來(lái)，所以能夠促使他們更好地發(fā)揮自身在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、劑型、市場(chǎng)上的優(yōu)勢(shì)，在自己的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域向縱深發(fā)展。對(duì)于想仿制的企業(yè)來(lái)說(shuō)，仿制的標(biāo)準(zhǔn)提高了，一方面它拿不到被仿廠(chǎng)家的工藝參數(shù)很難申報(bào)；另一方面，補(bǔ)充規(guī)定有要求，如果不能確定工藝參數(shù)與被仿廠(chǎng)家保持一致，還要做至少100例的臨床對(duì)照，仿制的成本提高了。這對(duì)整個(gè)中藥行業(yè)的研發(fā)和發(fā)展都是有利的。
根據(jù)補(bǔ)充規(guī)定，我們將會(huì)對(duì)現(xiàn)有的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行梳理，更加注重對(duì)經(jīng)典名方的二次開(kāi)發(fā)。但是，補(bǔ)充規(guī)定也有很多地方存在欠缺：一是作為“綱領(lǐng)性、方向性”的文件，總的來(lái)說(shuō)尚存某些待界定明晰之處，實(shí)際操作起來(lái)有一定的難度。建議再出臺(tái)一個(gè)實(shí)施細(xì)則或者補(bǔ)充說(shuō)明之類(lèi)的文件。二是審評(píng)專(zhuān)家的權(quán)力比較大，企業(yè)報(bào)批的難度不可預(yù)計(jì)。那么，專(zhuān)家的選擇就很重要，專(zhuān)業(yè)水平、人品口碑和地域范圍都要有所考慮，建議擴(kuò)大專(zhuān)家隊(duì)伍，地方上的專(zhuān)家也要吸收一些。
丁建彌：補(bǔ)充規(guī)定的出臺(tái)比較符合中藥界的想法，中藥注冊(cè)要符合中醫(yī)藥理論和特點(diǎn)，感覺(jué)到這是一大進(jìn)步。總的來(lái)講，中藥注冊(cè)管理體現(xiàn)了民族醫(yī)藥的特殊性。按照以前的注冊(cè)管理規(guī)定，就是在化學(xué)藥物注冊(cè)的基礎(chǔ)上，增加一些中藥特色。但現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的注冊(cè)，這是很有意義的。
作為企業(yè)來(lái)講，針對(duì)補(bǔ)充規(guī)定，我們打算將原來(lái)的老產(chǎn)品理一下。上海和黃前身是上海中藥一廠(chǎng)，有些不錯(cuò)的老品種，現(xiàn)在雖然已經(jīng)基本不做了，但還可以改進(jìn)一下再申報(bào)。但我們大部分的精力還是放在新藥五類(lèi)上，就是按照植物藥來(lái)做，篩選有效部位和有效成分，做單體的藥比較多。
記者：補(bǔ)充規(guī)定將中藥復(fù)方制劑分為三類(lèi)，增加了來(lái)源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑和主治為證候的復(fù)方制劑類(lèi)別。增加來(lái)源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑，對(duì)經(jīng)典名方的“二次開(kāi)發(fā)”有推動(dòng)作用，但是亦有企業(yè)認(rèn)為，在這方面現(xiàn)在能開(kāi)發(fā)的基本都開(kāi)發(fā)了，主治為證候的新藥開(kāi)發(fā)難度又很大，應(yīng)該多鼓勵(lì)企業(yè)開(kāi)發(fā)主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑，對(duì)此您有什么看法？
葉祖光：說(shuō)來(lái)源于古代經(jīng)典名方的制劑該開(kāi)發(fā)的都開(kāi)發(fā)了，按照企業(yè)的思維，可以這么說(shuō)，但是誰(shuí)都沒(méi)有一個(gè)確切的依據(jù)。那么多的醫(yī)書(shū)古籍，誰(shuí)能說(shuō)該開(kāi)發(fā)的有多少，未能開(kāi)發(fā)的有多少？
作為藥品管理部門(mén)，SFDA制定政策不單是考慮市場(chǎng)，就像孤兒藥一樣，孤兒藥是不賺錢(qián)的，但是幾乎所有的國(guó)外藥品管理部門(mén)都有孤兒藥方面的法規(guī)。復(fù)方的第二類(lèi)，主治為證候的復(fù)方制劑，其實(shí)是按照中醫(yī)“辨證施治”的特點(diǎn)設(shè)置的。長(zhǎng)期以來(lái)，在治療學(xué)上，中醫(yī)是按證來(lái)治療的，辨證論治。以前我們的注冊(cè)管理，非要把西醫(yī)上的病放到中藥上來(lái)，才能獲批。例如中醫(yī)里叫腎虛或心腎不交，西醫(yī)里邊可以對(duì)應(yīng)很多疾病，例如高血壓，這樣一來(lái)像
六味地黃丸這樣的經(jīng)典藥，非要對(duì)應(yīng)一個(gè)什么高血壓，才能獲批。不從證的方面尋求出路，中藥永遠(yuǎn)體現(xiàn)不了中醫(yī)藥的特點(diǎn)。在這樣的理念下，以證作為中藥注冊(cè)的一個(gè)切入點(diǎn)，中醫(yī)藥才能發(fā)展。復(fù)方制劑的第三類(lèi)就是現(xiàn)在很多中成藥企業(yè)做的，這個(gè)路子并沒(méi)有堵死，企業(yè)要怎么做還是可以怎么做去。
莫國(guó)強(qiáng)：其實(shí)按照復(fù)方制劑的分類(lèi)，前面兩種要開(kāi)發(fā)都挺難的。一是鼓勵(lì)企業(yè)申報(bào)來(lái)源于“古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑”，但是這一類(lèi)確實(shí)能開(kāi)發(fā)的目前市場(chǎng)上基本已開(kāi)發(fā)了，剩下沒(méi)有開(kāi)發(fā)的都是市場(chǎng)需求很少的，除了根據(jù)經(jīng)典名方發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥，或者做劑型上的一些改進(jìn)，好像還沒(méi)有什么可以再開(kāi)發(fā)的空間。二是“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”，補(bǔ)充規(guī)定的出發(fā)點(diǎn)是很好的，就是要恢復(fù)中醫(yī)藥的特色，發(fā)揮中醫(yī)“辯證論治”的作用，但是開(kāi)發(fā)這種新藥難度確實(shí)很大，而且出來(lái)之后市場(chǎng)接受程度也不高：首先是這類(lèi)新藥雖然可以減免臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但是需要做藥效學(xué)研究，設(shè)計(jì)藥效學(xué)模型。中醫(yī)里邊一個(gè)證，例如脾虛，可以對(duì)應(yīng)很多疾病，主治為證候的復(fù)方制劑臨床試驗(yàn)方案怎么設(shè)計(jì)？臨床試驗(yàn)中病種如何篩選？實(shí)際操作起來(lái)有很多不確定的地方，企業(yè)可能就不愿意做了，就看誰(shuí)能第一個(gè)“吃螃
蟹”。其次是，即使按照證候思維開(kāi)發(fā)出一個(gè)新藥，也就是一個(gè)處方藥了，那也要考慮到臨床推廣的問(wèn)題，一切用中醫(yī)術(shù)語(yǔ)來(lái)描述，但西醫(yī)院的醫(yī)生不懂中醫(yī)證候，產(chǎn)品怎么能打得開(kāi)市場(chǎng)呢？還有就是由于病人不懂中醫(yī)證候，所以這種處方藥完全沒(méi)有轉(zhuǎn)為OTC的可能，市場(chǎng)空間不大，企業(yè)就失去積極性了。
第三類(lèi)為“主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑”。這個(gè)應(yīng)該是企業(yè)比較關(guān)注且比較有市場(chǎng)前景的，應(yīng)該鼓勵(lì)企業(yè)研發(fā)申報(bào)。實(shí)際上，補(bǔ)充規(guī)定出來(lái)之前企業(yè)就已經(jīng)在這方面做了很多工作。我們?nèi)ツ晟鲜械摹袄ハ赡z囊”就是按照這種思維開(kāi)發(fā)出來(lái)的，是治療
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新藥，目前這個(gè)藥還在廣州、成都和西安等地做Ⅳ期臨床，臨床療效比較好。
丁建彌：現(xiàn)在中藥企業(yè)新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)通常有三個(gè)來(lái)源：一是對(duì)古有記載和流傳秘方進(jìn)行研究和改革，在傳統(tǒng)的組方上做劑型的改進(jìn)等；二是老醫(yī)生的驗(yàn)方和醫(yī)院制劑；三是篩選有效部位和有效成分，這就是植物藥的模型了。第一類(lèi)復(fù)方制劑的申報(bào)強(qiáng)調(diào)了其來(lái)源是古典的經(jīng)典名方，還要求必須與傳統(tǒng)工藝保持一致，這類(lèi)其實(shí)沒(méi)有多大意義，因?yàn)樵瓉?lái)的方法不能動(dòng)，能夠開(kāi)發(fā)的又已經(jīng)開(kāi)發(fā)了，能夠做的劑型改進(jìn)也都做了，像六味地黃丸，已經(jīng)有企業(yè)做到軟膠囊了，還要再開(kāi)發(fā)的話(huà)很難。能夠在經(jīng)典名方里有所作為的，也就是把這些方子拿出來(lái)再做研究，開(kāi)發(fā)治療其他疾病，在效果上有所擴(kuò)大。
第二類(lèi)是主治為證候的復(fù)方制劑。還是強(qiáng)調(diào)來(lái)源和中醫(yī)藥臨床理論，企業(yè)對(duì)注冊(cè)的理解不一致，也比較難把握，今后注冊(cè)該怎么做還不清楚。長(zhǎng)期搞中藥，就知道這么一個(gè)東西，作為一個(gè)藥品，可以強(qiáng)調(diào)它的來(lái)源在哪里，它的理論基礎(chǔ)是什么（中醫(yī)藥“辯證論治”)，但是它就是一個(gè)藥，受益面要廣，需要在市場(chǎng)上推廣，現(xiàn)在中醫(yī)院的年輕醫(yī)生很多不懂中醫(yī)證候，更別說(shuō)西醫(yī)院的醫(yī)生，病人也只能說(shuō)自己哪里不舒服，而不是說(shuō)自己什么陽(yáng)虛、氣滯、血瘀，那么這種主治為證候的產(chǎn)品在市場(chǎng)上推廣應(yīng)用比較困難。
今后的趨勢(shì)，臨床上病證結(jié)合的制劑開(kāi)發(fā)市場(chǎng)前景比較好。這種新藥基礎(chǔ)性比較好，臨床方案比較容易設(shè)計(jì)，Ⅰ、Ⅱ期臨床病種選擇和臨床觀察都比較容易掌握，只要在治療上的優(yōu)勢(shì)有所體現(xiàn)，出來(lái)后不論是在中醫(yī)院還是西醫(yī)院，都比較容易推廣。
記者：“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”要求做充分的臨床研究，有企業(yè)提到臨床方案設(shè)計(jì)的難題，這個(gè)問(wèn)題按照補(bǔ)充規(guī)定的要求是如何解決的？
葉祖光：其實(shí)從證的角度切入，這件事情大家都感到該做，但實(shí)操性很差，原因有兩個(gè)：一是中醫(yī)的證在動(dòng)物模型上存有爭(zhēng)議，一直以來(lái)都沒(méi)有很好的標(biāo)準(zhǔn)。如果讓SFDA現(xiàn)在制定一個(gè)中藥動(dòng)物模型的標(biāo)準(zhǔn)，也是不科學(xué)的。二是臨床的專(zhuān)家說(shuō)了，腎虛的病太多了，六味地黃丸可以治療那么多病，臨床研究怎么做？病種如何篩選？出來(lái)的生物差異性也太大了。那么現(xiàn)在補(bǔ)充規(guī)定有兩個(gè)解決途徑：一個(gè)是，按照證候來(lái)開(kāi)發(fā)的復(fù)方制劑，有動(dòng)物模型且被認(rèn)可的，可以做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，沒(méi)有動(dòng)物模型或者有也不被認(rèn)可的，不需要做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)直接進(jìn)入臨床試驗(yàn)。第二個(gè)是，在藥效學(xué)和質(zhì)量可控的基礎(chǔ)上，主治為證候的新藥進(jìn)入臨床，臨床方案如何設(shè)計(jì)的問(wèn)題，就是堅(jiān)持“三種疾病、兩個(gè)系統(tǒng)”的原則，比如治療
腎陽(yáng)虛的藥，可以選擇其對(duì)應(yīng)的三種疾病，在婦科、心血管兩個(gè)不同的系統(tǒng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這樣，讓“辨證論治”的中藥有一個(gè)出路。
但是這樣一來(lái)，臨床工作科學(xué)性強(qiáng)了，技術(shù)性也強(qiáng)了，也復(fù)雜多了，費(fèi)用也高多了，企業(yè)可能會(huì)不大愿意投入，而且中成藥企業(yè)也會(huì)說(shuō)，現(xiàn)在中成藥有60％在西醫(yī)院使用，中醫(yī)院使用湯劑多，如果寫(xiě)成證，西醫(yī)大夫就看不懂，影響到市場(chǎng)推廣。但這是企業(yè)的事情，SFDA在政策制定上是綜合考慮的，增加了主治為證的中藥的出路，這是完全必要的。對(duì)于大多數(shù)企業(yè)來(lái)說(shuō)，病證結(jié)合的路子沒(méi)有堵死，大可以繼續(xù)走這條路子。但是有責(zé)任、具備長(zhǎng)遠(yuǎn)打算的企業(yè)會(huì)投入到開(kāi)發(fā)證這一塊來(lái)，出來(lái)一個(gè)新藥，就可“千古流芳”。
記者：國(guó)家藥監(jiān)局表示將協(xié)同中醫(yī)藥管理局制定一個(gè)古代經(jīng)典名方目錄，那么您是否贊同制定目錄的做法，目錄出臺(tái)的意義體現(xiàn)在哪些方面？
葉祖光：從監(jiān)管部門(mén)的角度，要看得更宏觀更長(zhǎng)遠(yuǎn)，需要制定一個(gè)古代經(jīng)典名方目錄，讓一批專(zhuān)家去挑選，包括已經(jīng)開(kāi)發(fā)的，也包括那些未開(kāi)發(fā)的。這樣有助于我們挖掘古典經(jīng)典名方，有助于引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)的研發(fā)。
莫國(guó)強(qiáng)：補(bǔ)充規(guī)定上提到SFDA會(huì)協(xié)同中醫(yī)藥管理局一起來(lái)制定一個(gè)古代經(jīng)典名方的目錄，對(duì)于這個(gè)事情目前業(yè)內(nèi)還是比較關(guān)注的，但是我有幾個(gè)疑問(wèn)：第一，前面我談到古代經(jīng)典名方企業(yè)能開(kāi)發(fā)的都已經(jīng)開(kāi)發(fā)了，剩下的都是市場(chǎng)需求很小的。制定這個(gè)目錄的實(shí)際指導(dǎo)意義不大。第二，對(duì)于醫(yī)籍的界定也不清晰，清代以前的醫(yī)籍，是指中醫(yī)藥著名的廣為流傳的古書(shū)呢，還是國(guó)家級(jí)的醫(yī)書(shū)？地方級(jí)別的醫(yī)書(shū)算不算？像陳李濟(jì)、同仁堂這樣的百年老店的處方算不算？第三，如果要制定目錄，那目錄怎么制定？是組織專(zhuān)家進(jìn)行制定，還是由企業(yè)自己申報(bào)？我認(rèn)為要兩者結(jié)合。
丁建彌：經(jīng)典名方目錄的制定有兩個(gè)作用：一是企業(yè)按照目錄的記載原模原樣去做，有來(lái)源，有配方，傳統(tǒng)工藝，企業(yè)這樣去注冊(cè)，產(chǎn)品就出來(lái)了，能夠帶動(dòng)經(jīng)典名方的開(kāi)發(fā)。二是根據(jù)處方來(lái)源，允許企業(yè)做處方上的改進(jìn)，劑量上的改進(jìn)，劑型上的改進(jìn)，還可以擴(kuò)大病種和適應(yīng)癥，只要病人需要，哪怕做出來(lái)不是中藥了，只要來(lái)源上是以中醫(yī)藥為基礎(chǔ)，那它就還是中藥。從國(guó)家管理的角度來(lái)看，制定一個(gè)框架，讓企業(yè)都按照這個(gè)框架來(lái)申報(bào)，這是對(duì)的。但是中國(guó)藥典上經(jīng)典名方也都有了，制定目錄的實(shí)際意義也就不那么大了。而且企業(yè)還要考慮按照傳統(tǒng)工藝開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的市場(chǎng)基礎(chǔ)如何。實(shí)際上，上海和黃也有50多個(gè)膏丸散粉的品種，但我們已經(jīng)不生產(chǎn)了，因?yàn)檫@類(lèi)產(chǎn)品一來(lái)市場(chǎng)空間有限，二來(lái)那些老牌企業(yè)在這方面具備市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。
來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)
