雖然很早以前在某些貧窮地區(qū)工作的醫(yī)生就已經(jīng)認識到營養(yǎng)不良的人群對感染的敏感性增加,病死率也較高;改善營養(yǎng)和衛(wèi)生條件可以減少傳染病的發(fā)生。但是,只是近來對免疫系統(tǒng)的功能有了一定的認識后,人們才把注意力轉向營養(yǎng)不良與免疫系統(tǒng)之間的關系。早期的研究工作是關于蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良(PEM)對免疫功能的影響。近來有許多動物實驗、也有個別人體觀察證明單個營養(yǎng)素的缺乏和過多也會對免疫功能產(chǎn)生一定的影響。營養(yǎng)不良可以造成免疫器官發(fā)育不全、萎縮,對細胞免疫、體液免疫、補體功能和吞噬作用等幾個方面都有重要影響。雖然營養(yǎng)免疫學的研究還處于早期階段,但這方面已有很大的進展。
32.1.1 營養(yǎng)缺乏導致對感染的敏感性增加
臨床醫(yī)生早已發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良常與感染同時存在,表明二者是在同一生態(tài)環(huán)境下具有共同的致病因素,互為因果并起協(xié)同作用。并發(fā)的感染常是PEM兒童的首要致死原因。營養(yǎng)不良時,由于小腸的結構和功能發(fā)生變化,加上腸道菌群的紊亂,營養(yǎng)不良小兒的腹瀉發(fā)病率比正常小兒高2~3倍。營養(yǎng)不良時常發(fā)生革蘭陰性細菌的敗血癥,水痘容易擴散,對感染無發(fā)熱反應,外傷感染后易發(fā)生壞疽而不是化膿,出麻疹時可能見不到皮疹,常合并肺炎而死亡,營養(yǎng)不良者的肝炎相關抗原的檢出率也較高。
燒傷的患者由于滲出液中丟失大量的蛋白質(zhì),體內(nèi)代謝的紊亂(高代謝),加上大面積的體表面失去表皮的屏障,常易發(fā)生感染。用完全胃腸外營養(yǎng)(TPN)的患者則常常由于營養(yǎng)素的供給不足或比例失當,或由于補充的營養(yǎng)素未經(jīng)過肝臟,肝臟的酶未被激活而影響正常的代謝功能及出現(xiàn)營養(yǎng)不良。加之頻繁地導管放置,用TPN的患者常死于合并的敗血癥。
32.1.2 感染加重營養(yǎng)不良的發(fā)展
感染常導致食欲不振,或因口咽疼痛而不愿吮吸和吞咽使進食量減少。腹瀉和嘔吐又加重了吸收不良。感染時分解代謝加快,尿氮、微量元素和維生素的排出都增加。感染時急性期反應物糖蛋白及免疫球蛋白的合成增加,造成不同的生理“代謝庫”之間營養(yǎng)素的重新分配。腸道內(nèi)細菌及寄生蟲感染時,糞中蛋白質(zhì)的丟失也增加,這些都加重了營養(yǎng)不良的發(fā)展。
但是也有些相反的報道,Murray(1977)總結了歷史上的一些事實和一些流行病學的調(diào)查,支持禁食可抑制感染的發(fā)生,而進食可使某些感染活化的學說。例如在1914~1918年的全球性流行性感冒流行中,富人的發(fā)病率及病死率較高。當時在第二次世界大戰(zhàn)的英國戰(zhàn)俘營中的戰(zhàn)俘吃得較好,而其流感的患者發(fā)病率高于其他的集中營;忌窠(jīng)性嘔吐的病人接觸傳染原時發(fā)病率較正常人低。在非洲某些地區(qū)瘧疾的定期暴發(fā)與其季節(jié)性營養(yǎng)改善有關。
因此,環(huán)境的影響和宿主因素在決定感染的嚴重性和敏感性方面是很復雜的;一方面臨床上有很多材料證明營養(yǎng)缺乏與感染有協(xié)同作用,可能是營養(yǎng)缺乏使胸腺和其他淋巴組織萎縮、非特異性免疫和非免疫性保護機制受損。另一方面有些研究支持輕度營養(yǎng)不良和消瘦的狀態(tài)對動物最有利,可以使動物有較長的壽命,惡性腫瘤的患病率較低,對自身免疫性疾病的敏感性較低,傳染病的患病率也最低。許多調(diào)查材料證明肥胖者的壽命短。
營養(yǎng)不良和臨床表現(xiàn)可以因其病因、營養(yǎng)素缺乏的程度、缺乏時間的長短、缺乏營養(yǎng)素的種類的不同而異。營養(yǎng)不良就其病因可以分為原發(fā)性,或稱為外因性營養(yǎng)不良,是由于膳食中的營養(yǎng)不足或不當所致;繼發(fā)性,或稱內(nèi)源性營養(yǎng)不良,是由于吸收不良、利用不當、需要增加或排出過多所引起。原發(fā)性或繼發(fā)性營養(yǎng)不良可能同時并發(fā)。
蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良的兩種典型臨床表現(xiàn)——惡性營養(yǎng)不良(Kwashiorkor)及消瘦型營養(yǎng)不良(Marasmus)。代表兩種營養(yǎng)上的不平衡和營養(yǎng)上的不當,而不是兩種不同膳食的結果;前者以水腫為特征,而后者主要表現(xiàn)為全身消瘦,其他表現(xiàn)為肝大,皮膚及頭發(fā)的改變及精神狀態(tài)的改變。
32.2.1 營養(yǎng)不良時的代謝改變
營養(yǎng)不良的嬰兒表現(xiàn)為血清蛋白明顯降低(成人營養(yǎng)不良時可能不明顯),血清運鐵蛋白的水平降低,有時比白蛋白降低更明顯。血漿氨基酸譜也有一定變化,主要為必需氨基酸,特點是亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸(都屬支鏈氨基酸)的水平降低,而甘氨酸高于正常水平,但這些變化與營養(yǎng)不良的程度沒有直接相關。在禁食時,血漿中的氨基酸主要來自肌肉蛋白的分解,支鏈氨基酸被肌肉用來提供熱能。
營養(yǎng)不良者的脂質(zhì)代謝亦發(fā)生改變,惡性營養(yǎng)不良患者常有脂肪肝,主要成分為甘油三酯,血中游離脂肪酸的含量亦增加。營養(yǎng)不良時血糖含量低,可能與肝糖原及肌糖原的減少有關;對糖的耐量亦降低,而糖原異生作用增加。
32.2.2 營養(yǎng)不良時的免疫功能
大量的觀察表明營養(yǎng)狀況能左右宿主對感染的應答。一般說來,營養(yǎng)不良者的免疫功能低于正常。
(1)淋巴組織嚴重營養(yǎng)不良小兒的中央淋巴器官——胸腺和周圍淋巴器官——脾和淋巴結的大小、重量、組織結構、細胞密度和成分都有明顯的退行性改變。主要為淋巴細胞數(shù)減少。實驗性營養(yǎng)不良動物的胞腺水,嚴重時甚至只有數(shù)毫克(小白鼠),有人稱之為“營養(yǎng)性”胸腺切除。胸腺的小葉萎縮、皮質(zhì)和髓質(zhì)的界限不清,胸腺細胞數(shù)減少。營養(yǎng)不良對子宮內(nèi)膙兒胸腺的發(fā)育也有重要的影響。營養(yǎng)不良主要損害淋巴結的副皮質(zhì)胸腺依賴區(qū),生發(fā)中心也變小,淋巴細胞數(shù)減少,漿細胞和吞噬細胞數(shù)相對增加。由于營養(yǎng)不良患者常有慢性反復的胃腸道感染,腸系膜淋巴結常增大。在脾動脈周圍的胸腺信賴區(qū)受營養(yǎng)不良的影響最明顯,細胞分裂減少?偟恼f來,營養(yǎng)不良對淋巴器官的胸腺信賴區(qū)的影響最大。以上現(xiàn)象的發(fā)病機制還不太清楚,但有人認為與營養(yǎng)缺乏時某些激素有變化,包括腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺素、胰島素和甲狀腺素對有免疫功能的白細胞的影響有關。在營養(yǎng)不良時,血漿皮質(zhì)醇的水平增加,加上血清白蛋白的減少,使大部分結合型的皮質(zhì)醇釋放出來,作用于組織。游離的皮質(zhì)醇有使淋巴細胞溶解和免疫抑制作用。切除腎上腺的動物,蛋白質(zhì)缺乏對胸腺的退行性變化的影響較小。
(2)細胞免疫功能在營養(yǎng)不良時,白細胞數(shù)輕度增加,但很難排隊合并感染的結果;敗血癥常導致白細胞增多,而暴發(fā)性敗血癥可以抑制骨髓而導致白細胞減少。PEM患者的淋巴細胞總數(shù)及其占白細胞總數(shù)的百分比一般正;驕p少,T淋巴細胞數(shù)減少,改善營養(yǎng)后,在其他臨床表現(xiàn)及生代指標恢復以前,T淋巴細胞數(shù)就可顯著增加。周圍血液中的B淋巴細胞數(shù)在營養(yǎng)缺乏時一般正;蛟龈摺牧馨图毎麃喨旱姆诸悂砜,營養(yǎng)不良時主要為Tμ細胞(T-輔助細胞,T-helper cell)減少和祼細胞(null cell)增加。祼細胞只有極少量的Fc受體和C3受體,其功能還不太清楚;初步觀察證明,在用致有絲分裂因子刺激正常T細胞時,裸細胞對T細胞的NDA合成有抑制作用。細胞免疫功能低下的病人,其裸細胞所占的百分比均較高。營養(yǎng)不良時Tr淋巴細胞(抑制性/細胞毒性淋巴細胞)增加。這些現(xiàn)象均提示T細胞的分化功能受到損害,與這些營養(yǎng)不忍受兒童的血清胸腺激素的活性低下有關。
臨床上通常是用對抗原的皮試反應亞衡量細胞免疫功能?梢杂盟拗髟瓉砑匆炎R別的抗原,如鏈球菌抗原(SK-SD),白色含珠菌素,結核菌素的純蛋白衍生物(PPD)和肋腺炎病毒等。另外也可以用某些化學物質(zhì),如2,4-二硝基氯苯(DNCB),致有絲分裂因子,如植物血細胞凝集素(PHA)等。皮內(nèi)注射這些制劑48~72h后如能見到硬結即為陽性。
對PPD及其他抗原的皮膚延遲型超敏反應時由三個部分組成,免疫應答的傳入側翼,即被巨噬細胞加工過的抗原對T淋巴細胞的致敏反應。免疫應答的傳出側翼的特點為當T淋巴細胞認識皮內(nèi)注射的抗原時即與之起作用,產(chǎn)生可溶性化學介質(zhì)或淋巴激活素。其最后的反應為局部皮膚對淋巴激活素的刺激所產(chǎn)生的炎性皮膚硬結。DNCB是作為一種半抗原,在皮膚中與蛋白質(zhì)結合而引起T淋巴細胞反應。致有絲分裂因子在于誘導淋巴細胞的轉化和產(chǎn)生淋巴因子。營養(yǎng)缺乏可以抑制遲延型皮膚超敏反應中的一個或幾個過程。皮試有簡便易行、可以重復體內(nèi)反應的優(yōu)點,可以在現(xiàn)聲進行測驗,但成人間的微細差別而不大可信,又因影響因素較多,如個體對化學刺激的反應差異等,都對最后的皮膚反應有影響。
(3)免疫球蛋白和抗體惡性營養(yǎng)不良病人的血清白蛋白含量低而消瘦型營養(yǎng)不良者相對正常或稍低,但不論總蛋白的含量如何,γ-球蛋白的含量相對正;蛟黾樱恢饕捎跔I養(yǎng)不良經(jīng)常合并感染。。用標記的蛋白質(zhì)來進行研究,結果營養(yǎng)不良者的γ-球蛋白的合成不受影響,而合并感染時γ-球蛋白的合成增加而分解減少。隨著膳食中蛋白質(zhì)的進一步減少體重、血紅蛋白和血清白蛋白降低,血清免疫球蛋白的合成亦減少,但抗體的應答相對受影響較少,表明蛋白質(zhì)經(jīng)濟與合理地利用。在營養(yǎng)不良時免疫球蛋白的產(chǎn)生受影響較少,對抗體的防御機制有其重要意義。營養(yǎng)不良者對大多數(shù)適量抗原的抗體應答是正常的。表明B細胞的功能相對正常。
營養(yǎng)不良時粘膜局部的免疫功能大大降低,分泌性IgA的分泌顯著減少,因而不能與腸細菌和腸毒素結合,腸屏障的效能減弱;同時其他的大分子物質(zhì),如膳食蛋白質(zhì)、花粉等也可能跨越粘膜,在營養(yǎng)不良兒童血中?砂l(fā)現(xiàn)對食物抗原的IgG和IgA的滴度增加。
體液免疫功能不僅依賴于對抗原應答所產(chǎn)生的抗體的量,并且也依賴于抗體對抗原的新和力和與抗原的結合能力。因此單獨測定抗體的水平不能準確反映體液免疫狀態(tài)。
(4)補體系統(tǒng)補體有放大免疫應答的作用,包括對調(diào)理作用,免疫附著、吞噬作用、白細胞的化學趨化作用和中和病毒作用的影響。營養(yǎng)不良時總補體及補體C3可能處于臨界水平,是由于補體的合成速率降低。當感染引起抗原抗體結合時補體的消耗增加。
(5)吞噬細胞吞噬細胞在免疫應答的傳入側翼中的作用早已為人們所認識,在某些先天性或獲得性多形核白細胞的功能缺乏者都會產(chǎn)生致死性感染,如在嗜中性白細胞減少癥、慢性肉芽腫病、髓過氧化物酶缺乏病和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏病等。
營養(yǎng)不良者因常合并感染,白細胞數(shù)常增多。炎癥反應一般與蓿主地感染局限化的能力有關,以及與宿主對病原處理的放大系統(tǒng)的能力有關。在營養(yǎng)不良時這些能力可能減弱。對細菌攻擊的應答可能是發(fā)生壞疽而不是化膿。
(6)調(diào)理作用、吞噬和殺菌能力營養(yǎng)不良的兒童對已吞噬的細菌的殺菌力降低和減慢,而對細菌的吞噬作用可能正常。有趣的是營養(yǎng)過度和肥胖也可使多形核白細胞的殺菌力降低。
(7)溶菌酶溶菌酶可以溶解許多革蘭陰性細菌的細胞壁的粘多糖,其他的細菌在接受抗體、補體、甘氨酸、螯合劑、pH變化、抗壞血酸和H2O2時也可能對溶菌酶的敏感性增加。在多形核白細胞和單核細胞中溶菌酶的濃度很高,在各種體液(包括血清、淚腺和唾液腺的分泌物)中也含有溶菌酶。營養(yǎng)不良時,血漿和白細胞中溶菌酶的活性降低。有感染時,白細胞中的溶菌酶參出到血漿中增多。血漿中溶菌酶的降低意味著粘膜表面的防御能力降低。
(8)鐵結合蛋白血清中的運鐵蛋白有抑制細菌的作用,早已為人們所知。鐵結合力高度不飽和的血清可以抑制霉菌的繁殖,而地中海貧血者的鐵飽和血清可以促地霉菌生長。母乳的抑菌作用與其中含有大量的乳鐵蛋白有關;乳鐵蛋白和運鐵蛋白能與鐵結合,如同時有抗體協(xié)同作用就可以抑制細菌的生長。如果使乳鐵蛋白或運鐵蛋白飽和,就可以消除其抑菌作用。
蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良的患者,其血清運鐵蛋白的濃度經(jīng)常降低,并且與營養(yǎng)不良的程度相關。如在惡性蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良患者的一般情況未改善之前補充鐵,有時可能使他們合并敗血癥而死亡。有慢性腎盂腎炎的病人注射檸檬酸山梨醇鐵可伴隨尿中白細胞的排出增加。
感染常導致代謝的平衡失調(diào)和激素內(nèi)環(huán)境的失常,導致宿主抵抗力和營養(yǎng)狀況的改變,其改變的程度與感染期的長短、感染的嚴重程度、病原的種類、所涉及的組織、感染前個體的營養(yǎng)狀況和免疫功能都有很大的關系。
感染常伴隨身體成分的丟失,體內(nèi)貯存的營養(yǎng)素被迅速利用,營養(yǎng)素在體內(nèi)再分配,即分解代謝和合成代謝過程同時發(fā)生,二者都可能造成體內(nèi)某些組織的營養(yǎng)成分缺乏。對原來營養(yǎng)狀況正常的人來說,輕度感染時這皯影響并不重要,但本來已處于營養(yǎng)缺乏邊緣的兒童,感染可以使其平衡傾向于明顯營養(yǎng)不良的一邊。
32.3.1 對蛋白質(zhì)代謝的影響
血漿游離氨基酸的濃度常用來作為蛋白質(zhì)營養(yǎng)狀況的評定指標之一。在感染的早期,血漿游離氨基酸的濃度降低,是由于肝細胞攝取這些氨基酸合成急性期反應物糖蛋白。同時,組織蛋白質(zhì)的分解亦增加,特別是骨胳肌的蛋白質(zhì)分解增加。所釋放出來的氨基酸一部分被同一組織或鄰近的組織利用來再合成蛋白質(zhì),一部分分解供給能量需要,剩余的氨基酸進入血液中。肝臟對所攝取的氨基酸,一條是通過生糖途徑(主要是丙氨酸和谷氨酸)作為糖原異生的碳來源;另一條途徑是合成急性期反應物糖蛋白。感染時血漿中的丙氨酸和谷氨酸增加,而纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸一般降低;特別是苯丙氨酸與酪氨酸的比值升高。因苯丙氨酸由骨胳肌中釋出,不能為肌肉所再利用,其血中含量的增加超過肝細胞對苯丙氨本的攝取量,也可能因肝實質(zhì)細胞中苯丙氨酸羥化酶和二氨蝶呤還原酶的活性受損,使血中苯丙氨酸的含量增加和酪氨酸的含量減少有關。血中苯丙氨酸的升高可影響大腦中神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺的生物合成,可能與一些神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀有關。3-甲基組氨酸是組氨酸的類似物,是肌球蛋白和肌動蛋白的分解產(chǎn)物,因其不能被身體再利用,也不分解為CO2由呼氣中排出,所以測定尿中3-甲基組氨酸可以作為追蹤肌肉蛋白分解代謝速率的良好指標。
大多數(shù)傳染病患者的肝臟中急性期反應物糖蛋白的合成增加,營養(yǎng)不良的患者在感染時急性期反應物糖蛋白的合成也增加,表明這種蛋白質(zhì)在機體對感染的反應和生存上和重要性。此外,免疫球蛋白和對抗原非特異的宿主抵抗因子,如補體、激肽的前體和血凝系統(tǒng)的蛋白質(zhì)的合成亦增多。這些都需要利用周圍組織(主要是肌肉組織)分解的氨基酸。
32.3.2 對碳水化物代謝的影響
在急性傳染病時糖原異生增加,對葡萄糖的耐量降低,胰島素的需要量增加,血清胰高血糖素升高。由于腎上腺皮質(zhì)素和生長激素的分泌增加,使糖原分解加快,造成空腹血糖升高。這是機體對能量的需要增加時的代謝反應。有些暴發(fā)性內(nèi)毒素血癥和病毒性肝炎的損害可以抑制糖原異生,導致低血糖。
32.3.3 對脂質(zhì)代謝的影響
許多傳染病,特別是革蘭陰性細菌改血癥時血清總脂增加,在感染初期,甘油三酯和膽固醇合成增加,加上周圍組織清除脂肪的能力降低,導致血脂增高和肝細胞變態(tài)。在感染時,動員體脂以提供能量消耗的能力減低。而在非感染性禁食時,體脂被動員出來作為形成酮體的基質(zhì),而利用氨基酸來作為糖原民生和生酮作用減少。
32.3.4 對礦物質(zhì)和電解質(zhì)代謝的影響
感染時大多數(shù)的細胞內(nèi)的礦物質(zhì)如鉀、鎂、鋅硫、磷等的丟失均與氮的丟失成正比。在感染的潛伏期時,血清鐵明顯減少,這與鐵重分配到其他組織有關,也可能是一種保護機制,使細菌的含鐵物(Siderophore)得不到鐵,從而影響細菌的增殖能力。感染時血清鋅的濃度也降低,鋅有利于金屬酶及細胞膜的形成和穩(wěn)定,鋅也可作為蛋白質(zhì)、核酸合成的輔因子。與鐵及鋅相反,血清中的銅隨與銅結合的銅藍蛋白的合成與釋放到血清中的含量增加而增加。
細胞外的鈉離子和氯離子可以通過出汗過多、腹瀉和嘔吐而丟失。同時,發(fā)熱可以刺激鹽皮質(zhì)激素的分泌,使尿鈉和尿氯的排出大大減少。在暴發(fā)性敗血癥時,對細胞膜的毒性損害可以payment-defi.com/wsj/使鈉在細胞內(nèi)蓄積。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染常導致抗利尿激素的分泌,可造成稀釋性低鈉血癥。
32.3.5 對維生素代謝的影響
在細菌和寄生蟲感染時,維生素的丟失量增加,腸道的蠕蟲和原蟲的感染還可能導致失血和吸收不良。感染時,如原來的營養(yǎng)狀況處于臨界水平,可能表現(xiàn)出明顯的營養(yǎng)缺乏癥狀如干眼病、夜盲、糙皮病、皮炎、腳氣病和口角炎等。
如前所述,臨床上所見到的營養(yǎng)不良,通常都是多種營養(yǎng)素同時缺乏的結果,因此很難找出個別營養(yǎng)素缺乏與宿主抵抗力這間的關系?墒菑哪承┰谔厥鈼l件下,如在完全胃腸外營養(yǎng)的情況下的分析結果表明,單個營養(yǎng)素的缺乏或過多對宿主的抵抗財力物力可能有較特殊的影響。動物實驗常常是探索這方面假設的唯一途徑。這些研究也可以幫助我們研究蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良、禁食、敗血癥和外傷所引起的復雜情況。關于單個營養(yǎng)素缺乏或過多及其相互之間的關系是最近研究較多的題目,其中有興趣的是關于吡哆醇缺乏、抗壞血酸及鐵的缺乏和過多、維生素E和硒的缺乏與免疫功能的關系。
32.4.1 吡哆醇缺乏與免疫功能
核酸和蛋白質(zhì)的合成以及細胞的增殖都需要吡哆醇(維生素B6),因而吡哆醇缺乏對免疫系統(tǒng)所產(chǎn)生的影響比其他維生素B缺乏時的影響更為嚴重。
用缺乏吡哆醇的膳食并加上脫氧吡哆醇(一種吡哆醇的拮抗物)可以誘發(fā)動物的維生素B6缺乏癥。在缺乏時,放射性磷摻入脾和胸腺的DNA中減少,缺乏的動物每克脾組織中的細胞數(shù)和DNA含量都較低。DL-14C-絲氨酸摻入肝、脾的RNA和DNA中都減少,8-14C-腺嘌呤及3H-胸苷的摻入亦少。表明維生素B6缺乏時總的核酸合成減少。
吡哆醇缺乏時對免疫組織的免疫功能都有影響。
(1)對淋巴組織的影響胸腺重量小,有的實驗性B6缺乏動物的胸腺只有對照的1/8。脾發(fā)育不全,空斑形成細胞數(shù)少。淋巴結萎縮,周圍血液中的淋巴細胞數(shù)減少。
(2)對體液免疫的影響 因維生素B6缺乏時影響核酸的合成,對細胞分裂和蛋白質(zhì)的合成均不利,因而影響抗體的合成。吡哆醇缺乏時對綿羊經(jīng)細胞所形成的凝集抗體減少,對白喉類毒素及流感病毒所形成的抗體少?贵w在體外與白喉毒素抗原的結合力下降。
(3)對細胞免疫的影響 維生素B6缺乏時,動物的皮膚遲延型超每反應減低,但如在缺乏期致敏而以后迅速恢復正常膳食,則動物對抗原仍有應答,表明在缺乏時免疫應答的傳入側翼或稱致敏側翼并未受影響,缺乏動物的淋巴細胞在體外試驗中對PPD仍有反應性證實了這一點。
吡哆醇缺乏時,移植物的存活時間延長。因不同動物或不同個體都有組織適合性抗原,在接受異體組織后可以誘發(fā)宿主抗移植物反應。維生素B6缺乏時,宿主對移植物的耐受性增加,因而移植物存活時間延長。
維生素B6缺乏大鼠的胸導管中的淋巴細胞數(shù)減少,特別是T淋巴細胞數(shù)減少。胸導管淋巴細胞的混合淋巴細胞反應明顯降低。3H-胸苷的摻入減少55%。實驗性維生素B6缺乏對子宮中胎兒的免疫功能有顯著的和長期的影響。
32.4.2 抗壞血酸與免疫
在所有的微量營養(yǎng)素中,抗壞血酸(維生素C)對宿主免疫功能的影響是前一段時期中最引人注目的題目之一。自從Pauling提出成人每天應攝入1.0g以上的抗壞血酸以來,有許多人從事這方面的研究,發(fā)現(xiàn)雖然用大劑量的抗壞血酸可以使感冒的癥狀有所減輕,病程有所縮短,但對發(fā)病率沒有什么影響。有些報告認為每天服80mg抗壞血酸也可產(chǎn)生同樣的效果。
患壞血病的動物的淋巴組織并不萎縮,周圍淋巴細胞中的淋巴細胞數(shù)也正常,對抗原的體液反應雖略有減少,但亦屬正常范圍。用大量的抗壞血酸并不能使抗體產(chǎn)生發(fā)生變化。用綿羊紅細胞所誘導的脾空斑形成細胞的計數(shù)并沒有改變,對血清中的免疫球蛋白的含量亦無影響。
患嚴重壞血病的豚鼠對白喉類毒素和PPD的遲延型皮膚超敏反應減弱,經(jīng)抗壞血酸治療可以糾正。它們的淋巴細胞在體外對致有絲分裂因子有反應,也可將對PPD的敏感性轉遞給健康的正常動物。相反,如將健康對照動物的已致敏的淋巴細胞轉輸給有壞血病的豚鼠,不能引起后者產(chǎn)生遲延型皮膚超敏反應。有的實驗表明患壞血病的豚鼠對白喉類毒素的血凝抗體滴度很高,但不能產(chǎn)生Arthus型皮膚超敏反應。壞血癥動物的皮膚對組織胺不能產(chǎn)生炎癥反應,移植的皮膚的存活期延長。雖然遲延型皮膚超敏反應和宿主抗移植物的反應是典型的細胞免疫功能,但壞血病時這些功能異常不能反映免疫功能低下,要能與患壞血病的動物皮膚的炎癥反應能力低下有關。補充大量抗壞血酸可以使動物和人的淋巴細胞對致有絲分裂因子的反應有所增加,但在培養(yǎng)基中補充抗壞血酸并不能改變淋巴細胞對致有絲分裂因子的反應。
壞血病豚鼠腹腔滲出的吞噬細胞少,其吞噬功能降低,如在培養(yǎng)基中增加抗壞血酸,可使其功能恢復,并使其cGMP和已糖磷酸旁路的活性增加。接受皮質(zhì)類固醇激素治療的病人的嗜中性白細胞對硝基四唑蘭的還原反應能力降低,口服抗壞血酸可使之恢復,但對其吞噬能力無改進。
32.4.3 鐵與免疫功能
鐵缺乏常與PEM同時存在,但鐵缺乏作為單一營養(yǎng)素缺乏也比較常見。鐵對免疫功能和宿主的抵抗力有比較重要的影響。鐵缺乏或鐵過多均可能產(chǎn)生不良后果。
鐵對宿主的免疫功能的影響與幾種因素的相互作用用關:①游離鐵對微生物有促進生長的作用;②未飽和的鐵結合蛋白有抑菌作用;③對免疫應答的直接作用:包括對體液免疫、細胞免疫和對吞噬作用的影響;④對非特異免疫的影響,如維持正常的上皮屏障和維持含鐵酶的活性。
(1)游離鐵的作用細菌在體內(nèi)和體外為要達到充分地生長、繁殖和產(chǎn)生某些內(nèi)毒素都需要適量的游離鐵。在培養(yǎng)基中加入鐵或高鐵血清可以促進細菌和霉菌的生長。有些細菌可以分泌一種含鐵物,而與周圍的鐵螯合以利細菌利用。細菌的毒力愈高,其產(chǎn)生含鐵物的能力愈強。
(2)鐵結合蛋白在細胞外液及人乳中含有兩種鐵結合蛋白,即運鐵蛋白和乳鐵蛋白的分子,有與鐵結合的能力。這些鐵蛋白可以從細菌的含鐵物中把鐵奪取過來,以限制體內(nèi)細菌對鐵的利用,從而達到抑制細菌生長的目的。嚴重的蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良時,血清運鐵蛋白的含量減少,比總蛋白的減少更明顯。如果此時用大量的鐵來進行治療,使本來已較低的血清運鐵蛋白結合能力變?yōu)轱柡汀.旇F結合能力接近飽和時,血清中的鐵易被侵入的細菌的攝取,使細菌獲得足夠的鐵而繁殖茂盛,引起宿主體內(nèi)膿毒過程的發(fā)展。1970年McFarlane曾在非洲對40例惡性營養(yǎng)不良的小兒用抗瘧藥、維生素、葉酸、鐵化合物和高蛋白膳食進行治療。結果許多兒童死于敗血癥。他們發(fā)現(xiàn)在治療兩周后仍存活的小兒的血清運鐵蛋白的含量為130μg·100ml-1;而死亡者僅33μg·100ml-1。此結果表明血清運鐵蛋白含量低時,未結合的鐵被細菌所利用,可以促進感染以致死亡。另有些報道對貧血者補充鐵后使瘧疾發(fā)作,或使原有的癥狀加重。人乳中含有乳鐵蛋白,其飽和度為56~89%,如果在乳中加入的鐵足以使這些乳鐵蛋白飽和,則人乳大腸桿菌的抑菌作用消失。
此外,在慢性鐵過多,如輸知性鐵沉著癥者的組織內(nèi)有一種分子量為1,500~5,000鐵螯合物,它可以使芏蘭陰性細菌攝取鐵的量增加,并促進細菌的生長。
(3)缺鐵對免疫器官、體液及細胞免疫功能的影響缺鐵時淋巴器官的功能異常、血中的淋巴細胞數(shù)減少,線粒體空泡樣變。
缺鐵時血清免疫球蛋白、唾液IgA正常,對破傷風類毒素和傷寒疫苗的抗體應答正常。
缺鐵時對PPD及白色念珠菌的皮膚遲延型超敏反應減弱,淋巴細胞在體外對抗原的反應亦減弱。用鐵治療后皮試反應改善,但仍低于正常,但仍低于正常;淋巴細胞在體外對抗原的反應仍無改進。在鐵缺乏時巨噬細胞移動抑制因子受到顯著的抑制,而治療后改善。鐵缺乏可以干預吞噬細胞的合成/或細胞內(nèi)含鐵金屬酶的作用。含鐵核糖核苷酸還原酶的活性降低可以使吞噬細胞合成髓過氧化物酶減少,以致影響這些細胞的殺菌力。
免疫功能與貧血沒有關系,但鐵的狀況與免疫功能有關。
32.4.4 維生素A與免疫功能
實驗動物缺乏維生素A一般可導致對感染的敏感性增加,抑制對抗原的抗體應答能力,以及淋巴細胞在體外對payment-defi.com/hushi/PHA、ConA(刀豆球蛋白A)及Lps(脂多糖)的反應減弱。大劑量維生素A有毒性作用,抑制炎性反應。因維生素A對維持上皮及粘膜的完整性很重要。因而補充適量維生素A有抗感染的作用是不足為怪的。
32.4.5 維生素E和硒與免疫
如補充的維生素E的量僅略高于供給量標準,人們就可以發(fā)現(xiàn)其對特異抗體應答、脾空斑細胞的形成、體外淋巴細胞轉化、網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的清除能力和吞噬指數(shù)都有改進。維生素E與微量元素硒有協(xié)同作用,可能是通過對谷胱甘肽過氧化物酶系的作用。維生素E的用量過大是有害的。小鼠飼料中的硒超過1.0ppm使免疫功能下降。
感染和外傷的病人由于食欲差、惡心和嘔吐使其進食量減少,加上消化和吸收功能受到干擾使這些病人面臨饑餓或半饑餓狀態(tài)。由于發(fā)熱、分解代謝加速,進一步消耗體內(nèi)的貯存,這些病人體內(nèi)氮的排出比正常禁食者多(禁食的人的代謝率低于正常人)。隨著病情的恢復,代謝率和肌肉分解減慢,在臨床上恢復正常后恢復氮平衡。代謝率和氮平衡的變化與感染的微生物的種類、嚴重程度、并發(fā)癥、影響的主要器官(如腸、腎、神經(jīng)系統(tǒng))的不同有關。
從大量的人體觀察和動物實驗表明,當膳食中的熱量未達到總熱能需要量的一定比例以前,雖然膳食中含有適量的蛋白質(zhì)仍不能維持氮平衡。正常成人每日熱量的攝入如低于3780kJ(900kcal),則膳食中的蛋白質(zhì)就被利用作為能量的來源。這時如增加熱量攝入量就可以改善氮平衡。在任一熱量水平時增加蛋白質(zhì)也可以改善氮平衡。實驗表明給術后病人補充足夠的熱量和蛋白質(zhì)可以使他們維持氮平衡。
在感染和外傷時由于創(chuàng)傷和體細胞的分解代謝增加,造成對溶質(zhì)排泄的負荷過重,因此需要維持一定的尿量。在腎功能正常情況下,每天至少需要排尿1200~1500ml。根據(jù)患者是否伴有發(fā)熱、大量出汗、腹瀉和嘔吐,除膳食外每天至少供水1500ml,還要考慮電解質(zhì)的補充。
雖然關于感染和外傷病人對維生素的實際需要量還不太清楚,病人的血清中的抗壞血酸和某些維生素B的水平顯著低于正常,需要補充大量的維生素才能恢復正常水平,表明這些維生素的代謝異常,但這并不表明是生化上的缺乏現(xiàn)象。在營養(yǎng)不良的基礎上發(fā)生感染常導致營養(yǎng)缺乏病的癥狀出現(xiàn),這就是為什么許多臨床醫(yī)生給感染和外傷患者的大劑量抗壞血酸、維生素B及其他維生素的原因。Beisel(1972)按供給量標準給受感染的志愿受試者以各種維生素,其血清中的維生素A、抗壞血酸、葉酸或維生素B12的水平及其尿中的硫胺素、吡哆醇或尼克酸的排泄量都正常。
由于一般不能及時掌握患者的血及尿中的維生素的營養(yǎng)狀況,現(xiàn)在一般認為對維生素A及其他脂溶性維生素采用或接近采用供給量標準,而對水溶性維生素采用雙倍供給量。如果能證明這些病人原來對某些維生素吸收不良,可以增加用量。在補充維生素時應注意其成分中是否包括了各種必需的維生素,其比例是否平衡。
關于微量元素的作用逐漸引起人們的重視。能夠經(jīng)口進食的病人一般不致發(fā)生微量元素的缺乏,但用完全胃腸外營養(yǎng)的病人應考慮必需微量元素的補充。由于補充鐵有促進微生物繁殖的危險,因此對伴有嚴重貧血的患者以辦理紅細胞或全血為好。
綜上所述,在感染和外傷病人的膳食中,熱量和蛋白質(zhì)的含量應略高于正常水平。以易于消化、吸收的流食或半流食為宜,如含有牛奶、雞蛋、瘦肉末等優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)。最好有新鮮蔬菜和水果;應避免大量脂肪,以免影響食欲。要補充足夠水分,每天至少1500ml。維生素的補充要適量和平衡。由于食欲差或消化道的障礙而使進食量減少時,也可以采用管飼或完全胃腸外營養(yǎng)以維持正常的營養(yǎng)、減少病死率與加速全愈過程。
1.AxelrodA.E.et al:Morden Nutriton in Health and Disease.6th Edition,1980p.578
2.LongC.L.et al:Metabolism 30:765 1981
3.ShilsM.E.et al:Morden Nutrition in Health and Disease.6th Edition.1980p.1083
4.StinnettJ.D:Nutrition and the Immune Response.CRC Press.1983
5.GrossR.L.et al:physiol.Rev.60:188 1980
6.ChandraR.K.et al:Nutrition,Immunity,and Infection.Plenum Press,1977