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熟悉H1受體阻滯藥的藥理作用特點。
熟悉臨床常用的H2受體阻滯藥的藥理作用特點。
組胺（histamine）是廣泛存在于人體組織的自身活性物質(zhì)。組織中的組胺主要含于肥大細胞及嗜堿細胞中。因此，含有較多肥大細胞的皮膚、支氣管粘膜和腸粘膜中組胺濃度較高，腦脊液中也有較高濃度。肥大細胞顆粒中的組胺常與蛋白質(zhì)結(jié)合，物理或化學等刺激能使肥大細胞脫顆粒，導致組胺釋放。組胺與靶細胞上特異受體結(jié)合，產(chǎn)生生物效應；如小動脈、小靜脈和毛細血管舒張，引起血壓下降甚至休克；增加心率和心肌收縮力，抑制房室傳導；興奮平滑肌，引起支氣管痙攣，胃腸絞痛；刺激胃壁細胞，引起胃酸分泌。組胺受體有H1、H2、H3亞型。各亞型受體功能見表29-1。組胺的臨床應用已逐漸減少，但其受體阻斷藥在臨床上卻有重大價值。
組胺受體分布及效應表
受體類型 所在組織 效 應 阻斷藥
H1 支氣管，胃腸， 子宮等平滑肌皮膚血管心房，房室結(jié) 收縮擴張收縮增強，傳導減慢 苯海拉明 異丙嗪及氯苯那敏等
H2 胃壁細胞 血管心室，竇房結(jié) 分泌增多 擴張收縮加強，心率加快 西米替丁 雷尼替丁等
H3 中樞與外周 神經(jīng)末梢 負反饋性調(diào)節(jié)組胺 合成與釋放 thioperamide
第一節(jié) H1受體阻斷藥
人工合成的H1受體阻斷藥多具有乙基胺的共同結(jié)構(gòu)， 乙基胺與組胺的側(cè)鏈相似，對H1受體有較大親和力，但無內(nèi)在活性，故能競爭性阻斷之。
【藥理作用】
1．抗外周組胺H1受體效應 H1受體被激動后即能通過G蛋白而激活磷脂酶C，產(chǎn)生三磷酸肌醇（IP3）與二�；视停―G），使細胞內(nèi)Ca2+增加，蛋白激酶C活化，從而使胃、腸、氣管、支氣管平滑肌收縮。又釋放血管內(nèi)皮松弛因子（EDRF）和PGI2，使小血管擴張，通透性增加。H1受體阻斷藥可拮抗這些作用。如先給H1受體阻斷藥，可使豚鼠接受百倍致死量的組胺而不死亡。對組胺引起的血管擴張和血壓下降，H1受體阻斷藥僅有部分拮抗作用，因H2受體也參與心血管功能的調(diào)節(jié)。
2.中樞作用 治療量H1受體阻斷藥有鎮(zhèn)靜與嗜唾作用。作用強度因個體敏感性和藥物品種而異，以苯海拉明、異丙嗪作用最強；阿司咪唑、特非那丁因不易通過血腦屏障，幾無中樞抑制作用。苯茚胺略有中樞興奮作用。它們引起中樞抑制可能與阻斷中樞H1受體有關。個別患者也出現(xiàn)煩躁失眠。它們還有抗暈、鎮(zhèn)吐作用，可能與其中樞抗膽堿作用有關。
3．其他作用 多數(shù)H1受體阻斷藥有抗乙酰膽堿、局部麻醉和奎尼丁樣作用。
表 常用H1-受體阻斷藥作用特點的比較
藥 物 鎮(zhèn)靜程度 止吐作用 抗膽堿作用 作用時間（小時）
苯海拉明 +++ ++ +++ 4～6
異丙嗪 +++ ++ +++ 4～6
吡芐明 ++ / / 4～6
氯苯那敏 + - ++ 4～6
布可立嗪 + +++ + 16～18
美克洛嗪 + +++ + 12～24
阿司咪唑 - - - 10（天）
特非那定 - - - 12～24
苯茚胺 略興奮 - ++ 6～8
（+++ 作用強；++ 作用中等；+ 作用弱；- 無作用）
【體內(nèi)過程】多數(shù)H1受體阻斷藥口服吸收良好，2～3小時達血濃高峰，作用持續(xù)4～6小時。藥物在肝內(nèi)代謝后，經(jīng)尿排出。肝病可使藥物作用時間延長。特非那丁口服后1～2小時達血濃高峰，t1/2為4～5小時，然而作用持續(xù)12～24小時以上，因其代謝產(chǎn)物尚有活性。阿司咪唑口服后2～4小時達血藥濃度高峰，t1/2約20小時。在肝臟代謝成去甲基阿司咪唑，仍具活性，t1/2為10天，數(shù)星期后才達穩(wěn)態(tài)血濃。
【臨床應用】
1．變態(tài)反應性疾病 對蕁麻疹，枯草熱和過敏性鼻炎等皮膚粘膜變態(tài)反應效果良好。對昆蟲咬傷引起的皮膚瘙癢和水腫也有良效。對藥疹和接觸性皮炎有止癢效果。對慢性過敏性蕁麻疹與H2受體阻斷藥合用效果比單用好。對支氣管哮喘患者幾乎無效。對過敏性休克也無效。
2．暈動病及嘔吐 苯海拉明、異丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪對暈動病、妊娠嘔吐以及放射病嘔吐有鎮(zhèn)吐作用。防暈動病應在乘車、船前15～30分服用。
3．失眠 對中樞有明顯抑制作用的導丙嗪、苯海拉明可用于失眠。
【不良反應】常見鎮(zhèn)靜、嗜唾、乏力等，故服藥期間應避免駕駛車、船和高空作業(yè)。少數(shù)患者則有煩躁、失眠。此外尚有消化道反應及頭痛、口干等。美克洛嗪可致動物畸胎，妊娠早期禁用。局部外敷可致皮膚過敏。阿司咪唑過量可致暈厥、心跳停止。
第二節(jié) H2受體阻斷藥
以含有甲硫乙胍的側(cè)鏈代替H1受體阻斷藥的乙基胺鏈，獲得有選擇作用的H2受體阻斷藥，它拮抗組胺引起的胃酸分泌，對H1受體無作用。H2受體阻斷藥是治療消化性潰瘍很有價值的新藥。當前臨床應用的有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。
【藥理作用】本類藥物競爭性拮抗H2受體，能抑制組胺、五肽胃泌素、M膽堿受體激動劑所引起的胃酸分泌。能明顯抑制基礎胃酸及食物和其他因素所引起的夜間胃酸分泌。用藥后胃液量及氫離子濃度下降。用藥4周，在內(nèi)窺鏡檢查下，十二指腸潰瘍愈合率為77%～92%。晚飯時1次給藥療效與一日多次給藥的療效相仿或更佳。對胃潰瘍療效發(fā)揮較慢，用藥8周愈合率為75%～88%。雷尼替丁尼扎替丁抑制胃酸分泌作用比西米替丁強4～10倍，法莫丁比西米替丁強20～50倍。
【體內(nèi)過程】本類藥物口服吸收良好，但首關消除使生物利用度降為50%～60%。消除t1/2尼扎替丁為1.3小時，其他三藥為2～3小時。大部分藥物以原形經(jīng)腎排出，但肝功能不良者雷尼替丁半衰期明顯延長。
【臨床應用】用于十二指腸潰瘍，胃潰瘍，應用6～8周，愈合率較高，延長用藥可減少復發(fā)。卓-艾綜合征需用較大劑量。其他胃酸分泌過多的疾病如胃腸吻合潰瘍，反流性食道炎等及消化性潰瘍和急性胃炎引起的出血也可用。
【不良反應】發(fā)生較少，尤其是雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，長期服用耐受良好。偶有便秘、腹瀉、腹脹及頭痛、頭暈、皮疹、瘙癢等。靜脈滴注速度過快，可使心率減慢，心收縮力減弱。長期服用西米替丁的男性青年，可引起陽萎、性欲消失及乳房發(fā)育�？赡芘c其抑制二氫睪丸素與雄性素受體相結(jié)合及增加血液雌二醇濃度有關。
西米替丁能抑制細胞色素P-450肝藥酶活性，抑制華法林、苯妥英鈉、茶堿、苯巴比妥、安定、普萘洛爾等代謝。合用時，應調(diào)整這些藥物劑量。雷尼替丁這一作用很弱，法莫替丁、尼扎替丁對其無影響。
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