幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,Hp)是一種需氧、革蘭陰性螺旋形細(xì)菌，自1983年澳大利亞學(xué)者Warren和Marshall首先從人胃粘膜活組織中檢出并首次報告以來，已明確Hp與慢性胃炎，消化性潰瘍的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)相關(guān)，近年甚至認(rèn)為Hp感染與胃癌相關(guān)。Hp與消化性潰瘍（peptic ulcer,PU)的關(guān)系，已成為近些年來研究的熱點，一些研究結(jié)果認(rèn)為，Hp感染是發(fā)生PU的重要原因，甚至提出了“無Hp無潰瘍”的學(xué)說。雖然Hp與PU的關(guān)系基本上已取得了一致認(rèn)識，但仍然有許多問題有待解決，如Hp的致病機(jī)理、抗Hp治療方案及藥物的改進(jìn)、Hp在PU治后復(fù)發(fā)中的影響作用等，現(xiàn)就國內(nèi)外近年的研究作一綜述。
1 Hp與PU發(fā)病的關(guān)系
國內(nèi)外大量研究證實，PU患者中Hp檢出率極高，在胃潰瘍（gastric ulcer,GU)中其檢出率可達(dá)50%～95%，在十二指腸潰瘍(duodenal ulcer,DU)中檢出率可達(dá)63%～100%，說明Hp感染在PU發(fā)病中起著重要作用，特別在DU發(fā)病學(xué)上Hp的作用不容忽視。然而也有研究提示Hp感染不是PU的直接致病因子，Hp感染與PU形成和愈合無直接關(guān)系，但研究卻肯定了Hp感染在PU患者明顯高于非潰瘍患者。Hp感染后致潰瘍作用的強(qiáng)弱除與人體的機(jī)體反應(yīng)性不同外，還與Hp菌株的不同和毒性不同以及感染的輕重等有關(guān)，已證實Hp通過多種機(jī)制參與PU的形成。
1.1 Hp的致病性
Hp的致病性與其菌株、毒力和密度有關(guān)。Hp的菌株已知有毒力強(qiáng)和毒力弱兩大類：一型毒力強(qiáng)，具有細(xì)胞毒素和毒力弱兩大類：一型毒力強(qiáng)，具有細(xì)胞毒素基因（cytotoxin associated gene A,CagA)產(chǎn)生細(xì)胞基因抗原（CagA)蛋白，Mr128000。有的同時產(chǎn)生空泡毒素A(vacuolating cytotoxin A,VacA)，在Hp培養(yǎng)上清液中可以測出，分子量為94kD，由存在于細(xì)菌外壁的VacA基因編碼，能使細(xì)胞產(chǎn)生空泡變性，以致破壞。兩種基因的表達(dá)往往相關(guān)。另一型不產(chǎn)生上述兩種毒素。有報道，Hp的CagA陽性者，在慢性胃炎（CG)中為32%～60%，GU中為87%～100%，DU中為30%～90%。 CagA陽性者，可同時有VacA毒素。Hp的毒力取決于其所含的細(xì)胞毒素、空泡毒素、尿素酶活性及氧爆發(fā)的作用。尿素酶已證明為不可缺少的集落因子。不同Hp菌株的中性粒細(xì)胞氧爆發(fā)力度不同。Hp有一種熱休克蛋白(heat-shocked proteim,HSP)，HSPA在其羧基端部位與鎳結(jié)合，HSPA及HSPB和尿素酶一起，增加尿素酶活力。Hp的毒力還與其密度有關(guān)，細(xì)菌密度高者PU發(fā)病率、程度及復(fù)發(fā)率均高。Hp致病性的不同，可解釋感染者發(fā)病情況的不同，不同菌株、不同毒力引起不同的胃病，這在國內(nèi)外研究中已獲得證實。
1.2 Hp和粘膜屏障的相互作用
Hp主要作用是破壞正常胃及十二指腸的粘膜屏障,其首先覆蓋在正常胃及上皮細(xì)胞表面的粘液層,然后通過胃蛋白酶和對粘膜有損害的細(xì)胞毒作用引起粘液層分離,細(xì)胞內(nèi)粘液顆粒減少,并損害微絨毛和細(xì)胞：Hp的尿素酶在粘液層內(nèi)產(chǎn)生局部高濃度氨改變了粘膜pH值，進(jìn)而導(dǎo)致H+反向彌散進(jìn)入并透過粘膜層，刺激肥大細(xì)胞釋放組織胺，后者主要刺激H+受體，使胃酸和胃蛋白酶分泌增加；Hp還產(chǎn)生蛋白分解酶、脂酶、磷脂酶A，造成粘膜結(jié)構(gòu)破壞；Hp還減少十二指腸粘膜分泌碳酸氫鹽，加重了胃粘膜損傷及進(jìn)而導(dǎo)致PU發(fā)生。
1.3 炎癥反應(yīng)
Hp感染的炎癥反應(yīng)有肥大細(xì)胞及其介質(zhì)的參與，Hp增加白細(xì)胞粘附及滲出，也誘導(dǎo)小靜脈周圍的肥大細(xì)胞脫顆粒，肥大細(xì)胞通過白三烯——依賴機(jī)制加重粘膜損傷。Hp本身及其引起的炎癥所產(chǎn)生的多種炎性介質(zhì)、白細(xì)胞趨化因子等，特別是血小板活化因子，可引起胃微血管損害，使組織更加缺血缺氧，加重了損傷。Hp穿透的深度與胃竇細(xì)菌菌落的密度和PU形成有關(guān)。胃竇粘膜活檢示IL-8及TNF-α基因表達(dá)增加，根除Hp后這些基因表達(dá)減低。氧爆發(fā)釋放出反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物改變粘液蛋白性質(zhì)及組織損傷。
1.4 Hp與胃泌素-生長抑素-胃酸分泌軸
Hp對泌酸呈雙向反應(yīng)。Hp感染引起DU患者空腹及餐后血清胃泌素水平升高、生長抑素水平下降、胃壁細(xì)胞的基礎(chǔ)胃泌酸量（BAO)及最大泌酸量（MAO)增加，Hp-DU患者的血清胃泌素正常，Hp-DU患者經(jīng)抗菌治療后，隨Hp的根除而胃泌素水平顯著下降。Hp菌株也可含有一種抑制壁細(xì)胞泌酸的因子。
1.5 十二指腸粘膜胃化生
DU顯著的組織病理學(xué)特征是十二指腸粘膜出現(xiàn)胃上皮化生，此現(xiàn)象多見于潰瘍旁及炎癥組織。許多研究已證實，十二指腸胃化生發(fā)生率，PU者明顯高于非PU者。由于Hp僅感染胃的上皮細(xì)胞，十二指腸的化生組織便為Hp在該部位定植提供了條件。電鏡下觀察到潰瘍者十二指腸粘膜的微絨毛數(shù)量減少甚至脫落，胞質(zhì)出現(xiàn)崩解、液化或空泡化等超微結(jié)構(gòu)變化。說明Hp有直接的細(xì)胞損害作用。Hp定植于化生的胃上皮細(xì)胞，傾向于移居于胃竇和胃體，由于粘膜攻擊因子與防御因子的平衡失調(diào)，易發(fā)生糜爛而致PU；由于對側(cè)粘膜的磨擦偶也可見吻潰瘍。潰瘍愈合后如胃化生有較多的Hp定值，則炎癥、上皮糜爛可再次發(fā)生潰瘍。
1.6 神經(jīng)調(diào)節(jié)、遺傳傾向及其他因素
胃腸激素的物質(zhì)可減輕胃粘膜充血，有保護(hù)及修復(fù)作用。NO增強(qiáng)炎癥組織的氧化物產(chǎn)生，其合成酶活性可能有致潰瘍作用，潰瘍愈合該酶活性恢復(fù)正常。免疫遺傳因素可影響宿主對Hp的反應(yīng)，同卵孿生子較異卵孿生子更相似。近年來發(fā)達(dá)國家PU發(fā)病率下降，主要認(rèn)為系非飽和脂肪酸抑制Hp生長之故。
2 Hp在PU治療中的意義
PU的治療方針和原則是根除其病因和發(fā)病機(jī)制所確定的，因此對PU患者已檢查過Hp并獲得陽性結(jié)果者方可考慮抗Hp治療，否則不應(yīng)實施抗菌治療。要根除Hp，有必要進(jìn)行抗菌治療。根除的標(biāo)準(zhǔn)是在停藥1個月后Hp消失，國際上現(xiàn)在將根除稱治愈。根除Hp的療法，經(jīng)過臨床觀察確實有效的有二聯(lián)療法、三聯(lián)療法，還有人在探索四聯(lián)療法。
2.1 二聯(lián)療法
多以鉍劑為基礎(chǔ)，加用羥氨芐青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、四環(huán)素等，此法國外不太常用，我國報道較多，其副作用少，易耐受，Hp清除率可達(dá)80%～100%。
2.2 三聯(lián)療法
為鉍劑加用四環(huán)素（或羥氨芐青霉素)、甲硝唑、根除率達(dá)90%以上，但副作用相對較大，國外多主張三聯(lián)療法。Wan等用膠性次檸檬酸鉍（colloidal bismuth subcitrate,CBS)、四環(huán)素甲硝唑治療，消除Hp的成功率達(dá)90%，1年內(nèi)DU復(fù)發(fā)率為0。Karita等用新的三聯(lián)療法，包括羥氨芐青霉素、甲硝唑及普勞諾托（plaunotal)，不用H2受體拮抗劑維持治療，消除Hp的成功率為86.7%，觀察1年后潰瘍未復(fù)發(fā)，Hp亦陰性。Coelho等DU伴Hp感染，用痢特靈、羥氨芐青霉素及甲硝唑 治療5d，消除Hp效果甚佳，認(rèn)為這種方法安全，有效，便宜，6.5個月的觀察，潰瘍復(fù)發(fā)率減少50%以上。Logan等在106例中以二檸檬酸鉍酸三鉀（tripotassium dicitrate bismuthate)、羥氨芐青霉素及甲硝唑治療，Hp消除率為72%（T6/106)，特別是Hp對甲硝唑敏感者，消除率達(dá)93%（40/43)，這種方法安全，有效及便宜。
2.3 四聯(lián)療法
對三聯(lián)療法失敗或抗藥菌株感染，有人建議加用紅霉素或克拉霉素行四聯(lián)療法。還有人在三聯(lián)療法基礎(chǔ)上再加一種抗菌素行四聯(lián)療法，意在使療程縮為1周，此法目前仍在探索中。
大量臨床資料提示，對Hp陽性PU患者應(yīng)采用以折酸為基礎(chǔ)的抗菌治療，折酸以質(zhì)子泵折制劑蘭索拉唑（Lan)及奧美拉唑（Ome)為佳。在PU的初期治療中，Lan比Ome的抑酸作用強(qiáng)4倍。在二聯(lián)或三聯(lián)抗菌療法基礎(chǔ)上，加用抑酸劑，Hp清除可達(dá)100%。因為無酸或低酸條件下更易清除Hp。
近年從胃液及十二指腸粘膜活檢培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)：PU患者的胃液及十二指腸Brunner腺內(nèi)的表皮生長因子（epidermal growth factor,EGF)水平較正常人為低，認(rèn)為它分泌不足是導(dǎo)致急性PU的原因。據(jù)此，楊思鳳等將其作為PU局部注射治療的最佳藥劑，將hEGF和Gen分別注射在潰瘍周圍及胃竇粘膜內(nèi)，以局部抑酸及殺Hp為主，全身折酸及突擊殺Hp為輔的兩原同治原則。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PU治愈率達(dá)100%，Hp根除率達(dá)91.0%，并認(rèn)為hEGF快速治愈PU的機(jī)理在于它對胃粘膜局部的細(xì)胞保護(hù)作用。
3 Hp在PU治后復(fù)發(fā)中的影響
除個別之外，一致認(rèn)為PU的復(fù)發(fā)與Hp感染有明顯相關(guān)性,Hp感染不消除，潰瘍愈合后的復(fù)發(fā)率相當(dāng)高。Rauws等對45例難治性DU伴Hp感染，經(jīng)治療消除Hp者17例，觀察12個月DU未復(fù)發(fā)；在Hp感染未消除者21例中17例（89%DU復(fù)發(fā)。Hentschel等在104例DU伴Hp陽性，分別給以Ran或Ran加抗菌素治療6周～8周，抗菌治療者52例中46例（89%)Hp轉(zhuǎn)陰，而單用Ran者Hp轉(zhuǎn)陰僅1例（2%)。6周后DU愈合在前者為48例（92%)，后者為39例（75%)。12個月后前者52例中DU復(fù)發(fā)4例（8%)，而后者49例中42例（86%)DU復(fù)發(fā)。因此，Hp的存在預(yù)示潰瘍復(fù)發(fā)的可能性很大。關(guān)于防治復(fù)發(fā)的研究資料很多，部分研究者主張凡PU在潰瘍愈合后不要停止抗?jié)兯幬铮瑧?yīng)進(jìn)行長程治療，具體方案有：間歇治療即抗?jié)兯幬镌跐儚?fù)發(fā)時短期使用一個使?jié)冇系寞煶�、半量或全量抗�(jié)兯幬镩L程維持治療、癥狀自我控制治療（即SSC方案)以及國內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)的二聯(lián)或三聯(lián)根除Hp治療方案,這些方案對防止PU的復(fù)發(fā)起到了一定作用。祖國醫(yī)學(xué)在從整體觀念出發(fā)研究PU病因及發(fā)病機(jī)制的同時，針對根除Hp可以減少潰瘍復(fù)發(fā)的現(xiàn)實，研究了中藥在體外抑制Hp生長的作用，證明黃連、大黃、黃芩、黨參、厚樸、地榆、三七、玄胡、烏梅等在體外抑制Hp生長的作用均較羥氨芐青霉素、甲硝唑、鉍劑等為強(qiáng)，這對根除Hp防止?jié)儚?fù)發(fā)的研究，提供了新的手段。
游 晶 莊 林
云南省昆明市第三人民醫(yī)院 （650041)
