衛(wèi)生毒理學(xué)電子教材-第三章 毒性作用影響因素和聯(lián)合作用:第一節(jié) 毒性作用的影響因素

(一) 化學(xué)結(jié)構(gòu)和毒性效應(yīng)

研究外來化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)和毒性效應(yīng)之間的關(guān)系，找出其規(guī)律，在毒理學(xué)研究中具有重要意義。現(xiàn)就已知舉例介紹如下：

1.以直鏈飽和烴為例，這類脂肪族化合物為非電解質(zhì)化合物，其毒性為具有麻醉作用。從丙烷(甲烷、乙烷例外，為惰性氣體)起，隨著碳原子數(shù)增多，麻醉作用增強。但達到9個碳原子之后，卻又隨著碳原子數(shù)增多，麻醉作用反而減弱。這是由于這類非電解化合物伴隨碳原子數(shù)增加而脂溶性增大，水溶性相應(yīng)減小，即脂水分配系數(shù)增大。極親脂性化合物，由于不利于經(jīng)水相轉(zhuǎn)運payment-defi.com/hushi/，其在機體內(nèi)易被阻滯于脂肪組織中，反而不易穿透生物膜達到靶器官。

2.有機磷化合物  均有親電子的磷，它以共價鍵結(jié)合于乙酰膽堿酯酶的酯解部位。但有機磷化合物的一些取代基不同，可以影響磷原子上的電荷密度，使其毒性發(fā)生變化。保棉磷的R₁與R₂基團為二乙氧基，其P原子電荷為+1.041e，大鼠經(jīng)LD₅₀為16mg/kg。而當(dāng)用二乙基取代二乙氧基，形成保棉磷時，P原子電荷為+0.940e，則其毒性大為下降，大鼠經(jīng)LD₅₀為1000mg/kg，二者毒性相差達60倍。

(二) 外來化合物的理化性質(zhì)與毒性效應(yīng)

外來化合物理化性質(zhì)，如分子量、熔點、折射率、鍵能等等均與其毒性或毒性效應(yīng)有關(guān)�，F(xiàn)就目前討論較多的幾項介紹如下。

1.脂水分配系數(shù)  是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性與脂溶性間達到平衡時，其平衡常數(shù)稱為脂水分配系數(shù)。一種化合物的脂/水分配系數(shù)較大，表明它易溶于脂，反之表明易溶于水，而呈現(xiàn)出化合物的親脂性或疏脂性。

化合物的脂/水分配系數(shù)大小與其毒性密切相關(guān)，它涉及化合物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運、代謝和排泄。

2.電離度  即化合物的pKa值，對于弱酸性或弱堿性的有機化合物，只有在pH條件適宜，使其維持最大限度成為非離子型時，才易于吸收，包括透過生物膜，發(fā)揮毒性效應(yīng)。若化合物在一定pH條件下呈離子型的比例越高，雖易溶于水，但難于吸收，且易隨尿排出。

3.揮發(fā)度和蒸氣壓  凡是化合物在常溫下容易揮發(fā)，就易形成較大蒸氣壓，易于經(jīng)呼吸道吸收。

有些有機溶劑的LD₅₀值相似，即其絕對毒性相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實際毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的LC₅₀值均為45mg/L，即其絕對毒性相同。但苯很易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1/11，所以苯乙烯形成空氣中高濃度就較困難，實際上比苯的危害性為低。

4.分散度  粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒小分散度越大，表面積越大，生物活性也越強。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻，5μm以下的顆粒可達呼吸道深部，小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出，小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。

(三) 外來化合物的純度和異構(gòu)體與毒性效應(yīng)

論述一個外來化合物的毒性，一般是指其純品的毒性，但在衛(wèi)生毒理學(xué)實際工作中更經(jīng)常的是闡明其工業(yè)品或商品的毒性。工業(yè)品往往混有溶劑，未參加合成反應(yīng)的原料、原料中雜質(zhì)、合成副產(chǎn)品等。商品中往往還含有賦形劑或添加劑。這些雜質(zhì)有可能影響、加強、甚至改變原化合物的毒性或毒性效應(yīng)。

(一) 實驗動物的物種、品系及毒性效應(yīng)

不同物種、品系的動物由于其遺傳因素決定了對外來化合物代謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率的差異。轉(zhuǎn)化方式不同可能因某些物種動物體內(nèi)代謝反應(yīng)類型有缺陷，從而產(chǎn)生不同的代謝產(chǎn)物，表現(xiàn)出不同的毒作用。例如2-乙住院醫(yī)師酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗體內(nèi)可進行N－羥化，并與硫酸結(jié)合形成硫酸酯而呈現(xiàn)強致癌作用，而在豚鼠體內(nèi)則不發(fā)生N－羥化，故不致癌。

同一物種動物品系不同，在遺傳、生理學(xué)上的差異也表現(xiàn)對外來化合物毒性的差異。例如stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD₅₀為15mg/kg，而NR小鼠則為40mg/kg。

(二) 實驗動物個體因素與毒性效應(yīng)

同一物種同一品系的不同群體動物，在相同條件下，接觸一種外來化合物均有不同的劑量反應(yīng)關(guān)系，說明實驗動物存在個體差異。其個體差異的原因極為復(fù)雜，主要有如下幾方面：

1.性別與年齡  品系相同的動物對外來化合物在毒性反應(yīng)上表現(xiàn)出性別差異。在一般情況下，成年雌性動物比雄性動物對化學(xué)物毒性敏感，但也有例外。如馬拉硫磷和甲基對硫磷對雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠。而對性別差異可能主要與性激素功能和代謝轉(zhuǎn)化有關(guān)。

品系與性別相同的動物，年齡不同對外來化合物毒性的敏感性常不同。有人分析百余種化合物對不同年齡動物的致死量，結(jié)果表明新生動物對毒性的反應(yīng)比青年或成年動物敏感，敏感性平均高3倍，出現(xiàn)年齡差異的原因可能是不同年齡動物酶活力、解毒能力、代謝速度、皮膚和粘膜的通透性以及腎臟清除率等方面的差別造成的。新生動物血腦屏障未發(fā)育完善，因此對某些神經(jīng)毒物較敏感。

2.機體因素

1.氣溫  在正常生理情況下，高氣溫使機體皮膚毛細血管擴張、血循環(huán)加快、呼吸加速。凡可經(jīng)皮膚或經(jīng)呼吸道吸收的化合物，吸收速度將加快。如對硫磷經(jīng)皮膚接觸，吸收量隨環(huán)境氣溫升高增加，尤其在30℃以上。另一方面，高溫時多汗，隨汗液排出氯化鈉等物質(zhì)增多，胃液分泌減少、胃酸降低，影響化合物經(jīng)胃腸吸收。同時排汗增多，尿量減少，易于造成經(jīng)腎臟隨尿排出的化合物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)存留時間延長。

2.氣濕  高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化合物吸收速度加快。因為高氣濕環(huán)境汗液蒸發(fā)困難，皮膚角質(zhì)層的水合作用加強，脂水分配系數(shù)較低的化合物也易吸收。此外化合物也易于粘著皮膚表面，延長接觸時間。

1.接觸途徑  實驗動物接觸外來化合物的途徑不同，其首先到達的器官將有差別，中毒效應(yīng)也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。一般認為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射>腹腔注射肌肉注射3經(jīng)口>經(jīng)皮。

2.溶劑和助溶劑  受試化合物常需先用溶劑溶解或稀釋，有時還要用助溶劑。選擇溶劑與助溶劑必須慎重，因有的溶劑或助溶劑可改變化合物的理化性質(zhì)和生物活性。為此，所選用的溶劑或助溶劑應(yīng)是無毒的，與受試化合物不起反應(yīng)，受試化合物在溶液中應(yīng)穩(wěn)定。

3.化合物的稀釋度  有的外來化合物經(jīng)溶液稀釋，由于稀釋度不同(濃度不同)毒性也會受影響。一般在同等劑量情況下，濃溶液比稀溶液毒作用為強。