第二章  損傷的修復(fù)

當(dāng)組織細(xì)胞出現(xiàn)“耗損”時(shí)，機(jī)體進(jìn)行吸收清除，并以實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生和（或)纖維結(jié)締組織增生的方式加以修補(bǔ)恢復(fù)的過(guò)程，稱為修復(fù)（repair)。這一概念包含一個(gè)前提和三個(gè)要素。前提是必須先有細(xì)胞或組織的“耗損”，所謂“耗”指的是組織細(xì)胞生理性的老化凋亡等消耗，而“損”指的是病理性損傷。三個(gè)要素是：①機(jī)體通過(guò)免疫、炎癥反應(yīng)對(duì)耗損區(qū)內(nèi)壞死、碎屑、異物和病原等進(jìn)行吸收清除；②如果損耗的實(shí)質(zhì)細(xì)胞有再生能力和適宜條件，則通過(guò)鄰近存留的同種實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生進(jìn)行修補(bǔ)恢復(fù)，因?yàn)榇朔N修復(fù)可完全恢復(fù)原有細(xì)胞、組織的結(jié)構(gòu)和功能，故稱此為再生性修復(fù)或完全性修復(fù)；③在病理狀態(tài)下，如果實(shí)質(zhì)細(xì)胞不能再生或僅有部分能再生，組織缺損則全部或部分由新生的富于小血管的纖維結(jié)締組織（肉芽組織)來(lái)修補(bǔ)充填缺損，并形成瘢痕，因?yàn)樗�只能恢�?fù)組織的完整性，不能完全恢復(fù)原有的結(jié)構(gòu)和功能，故稱此為瘢痕性修復(fù)或不完全性修復(fù)。下面重點(diǎn)敘述實(shí)質(zhì)細(xì)胞的再生和纖維結(jié)締組織增生的過(guò)程和在修復(fù)中作用。在此基礎(chǔ)上，還將對(duì)臨床上最常見(jiàn)的軟組織創(chuàng)傷（多種組織損傷綜合在一起)愈合和骨折愈合的一般規(guī)律加以闡述，為臨床學(xué)習(xí)和醫(yī)療實(shí)踐奠定理論基礎(chǔ)。

第一節(jié) 再生性修復(fù)

再生（regeneration)是指為修復(fù)“耗損”的實(shí)質(zhì)細(xì)胞而發(fā)生的同種細(xì)胞的增生。這一概念包含三個(gè)要素：①再生是一種細(xì)胞的增生；②這種增生本質(zhì)上是為了修復(fù)耗損，而不是為了吸收壞死物質(zhì)或消除致炎因子（如局部增生的巨噬細(xì)胞等)；③再生的細(xì)胞應(yīng)是與耗損的實(shí)質(zhì)細(xì)胞完全相同，再生有生理性與病理性再生之分。再生的影響因素有許多，但最重要的是耗損細(xì)胞有無(wú)再生能力及再生能力的強(qiáng)弱。有再生能力的組織如何再生修復(fù)等是本節(jié)要討論的重點(diǎn)內(nèi)容。

一、再生的種類

（一)生理性再生

在生理情況下，有些細(xì)胞和組織不斷老化、凋亡，由新生的同種細(xì)胞和組織不斷補(bǔ)充，始終保持著原有的結(jié)構(gòu)和功能，維持組織、器官的完整和穩(wěn)定，稱生理性再生。如表皮的復(fù)層扁平細(xì)胞不斷地角化脫落，通過(guò)基底細(xì)胞不斷增生、分化，予以補(bǔ)充；月經(jīng)期子宮內(nèi)膜脫落后，又有新生的內(nèi)膜再生；消化道粘膜上皮細(xì)胞每1～2天再生更新一次等。

（二)病理性再生

在病理狀態(tài)下，細(xì)胞和組織壞死或缺損后，如果損傷程度較輕，損傷的細(xì)胞又有較強(qiáng)的再生能力，則可由損傷周圍的同種細(xì)胞增生、分化，完全恢復(fù)原有的結(jié)構(gòu)與功能，稱為病理性再生。如表皮的Ⅱ度燙傷常出現(xiàn)水泡，基底細(xì)胞以上各層細(xì)胞壞死，此時(shí)基底細(xì)胞增生、分化，完全恢復(fù)表皮的原有結(jié)構(gòu)與功能；腺上皮損傷后，只要基底膜未被破壞，也可由殘留的細(xì)胞增生、分化恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)與功能；骨組織壞死或骨折以后，在一定條件下也可以完全恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)與功能等。在病理情況下，不能進(jìn)行再生修復(fù)的組織，可經(jīng)肉芽組織、瘢痕進(jìn)行修復(fù)。

二、細(xì)胞周期和不同類型細(xì)胞的再生潛能

細(xì)胞周期（cell cycle)由間期（interphase)和分裂期（mitotic phase, M期)構(gòu)成。間期又可分為G₁期（DNA合成前期)、S期（DNA合成期)和G₂期（DNA合成后期)。不同種類的細(xì)胞，其細(xì)胞周期的時(shí)程長(zhǎng)短不同，在單位時(shí)間內(nèi)可進(jìn)入細(xì)胞周期進(jìn)行增殖的細(xì)胞數(shù)也不相同，因此具有不同的再生能力。一般而言，低等動(dòng)物比高等動(dòng)物的細(xì)胞或組織再生能力強(qiáng)。就個(gè)體而言，幼稚組織比分化成熟的組織再生能力強(qiáng)；平時(shí)易受損傷的組織及生理狀態(tài)下經(jīng)常更新的組織有較強(qiáng)的再生能力；除了主要由非分裂的永久細(xì)胞構(gòu)成的組織外，多數(shù)成熟的組織都含有具有分裂能力的靜止細(xì)胞（G₀期細(xì)胞)，當(dāng)其受到刺激時(shí)，可重新進(jìn)入細(xì)胞周期。按再生能力的強(qiáng)弱，可將人體細(xì)胞分為三類：

不穩(wěn)定性細(xì)胞（labile cells)  是指一大類再生能力很強(qiáng)的細(xì)胞，在細(xì)胞動(dòng)力學(xué)方面，這些細(xì)胞不斷地隨細(xì)胞周期循環(huán)而增生分裂。在生理情況下，這類細(xì)胞就像新陳代謝一樣周期性更換。病理性損傷時(shí)，常常表現(xiàn)為再生性修復(fù)。屬于此類細(xì)胞的有表皮細(xì)胞、呼吸道和消化道粘膜被覆細(xì)胞，男、女性生殖器官管腔的被覆細(xì)胞，淋巴、造血細(xì)胞及間皮細(xì)胞等。

穩(wěn)定性細(xì)胞（stable cell)  這類細(xì)胞有較強(qiáng)的潛在再生能力。在生理情況下是處在細(xì)胞周期的靜止期（G₀)，不增殖。但是當(dāng)受到損傷或刺激時(shí)，即進(jìn)人合成前期（G₁)，開(kāi)始分裂增生，參與再生修復(fù)。

屬于此類細(xì)胞的有各種腺體及腺樣器官的實(shí)質(zhì)細(xì)胞，如消化道、泌尿道和生殖道等粘膜腺體，肝、胰、涎腺、內(nèi)分泌腺、汗腺、皮脂腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞等。此外還有原始的間葉細(xì)胞及其分化出來(lái)的各種細(xì)胞，如纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨母細(xì)胞等，雖然軟骨母細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞也屬于穩(wěn)定性細(xì)胞，但在一般情況下再生能力很弱，再生性修復(fù)的實(shí)際意義很小。

永久性細(xì)胞（permanent cells)  是指不具有再生能力的細(xì)胞，此類細(xì)胞出生后即脫離細(xì)胞周期，永久停止有絲分裂。屬于此類的有神經(jīng)細(xì)胞（包括中樞的神經(jīng)元和外周的節(jié)細(xì)胞)，另外心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞再生能力也極弱，沒(méi)有再生修復(fù)的實(shí)際意義，一旦損傷破壞則永久性缺失，代之以瘢痕性修復(fù)。

附：成體干細(xì)胞是存在于機(jī)體組織中的一類原始狀態(tài)細(xì)胞，它們具有自我復(fù)制和更新、永分化、多向分化的特點(diǎn)，用于維持新陳代謝和創(chuàng)傷修復(fù)。目前有研究證明，神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞不能再生的傳統(tǒng)概念正在逐漸改變。正常生理情況下，心肌細(xì)胞可以增殖和再生，在病理狀態(tài)下，心肌細(xì)胞增殖與再生加速，再生的心肌細(xì)胞由干細(xì)胞分化而來(lái)。神經(jīng)干細(xì)胞存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛區(qū)域，在特定環(huán)境和因子的誘導(dǎo)下能定向分化成不同的神經(jīng)細(xì)胞類型，為腦損傷的修復(fù)提供了新的途徑。

三、各種組織的再生過(guò)程

組織損傷后，實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生的程度和過(guò)程，既取決于該細(xì)胞再生能力的強(qiáng)弱，也依賴于組織結(jié)構(gòu)，特別是基底膜、實(shí)質(zhì)細(xì)胞的支架結(jié)構(gòu)的完好程度。

（一)上皮組織的再生

1．被覆上皮的再生  ①體表的復(fù)層鱗狀上皮損傷后，由創(chuàng)口邊緣或底層存留的細(xì)胞分裂增生，向缺損部伸展，先形成單層上皮覆蓋缺損表面，隨后增生分化為復(fù)層鱗狀上皮。②粘膜覆蓋上皮：復(fù)層鱗狀上皮和移行上皮的再生與上述體表鱗狀上皮者相同；單層柱狀上皮損傷后，也是由鄰近的基底層細(xì)胞增生修補(bǔ)，新生的細(xì)胞初為立方形，以后分化為柱狀上皮細(xì)胞。

2．腺體上皮的再生  ①一般管狀腺體上皮，如果損傷僅限于上皮細(xì)胞，基底膜尚完好，則可由存留的腺上皮細(xì)胞分裂增生，沿基底膜排列，完全恢復(fù)原有的結(jié)構(gòu)。如構(gòu)造比較簡(jiǎn)單的子宮、胃腸等腺體。如果基底膜等結(jié)構(gòu)已破壞，則難以實(shí)現(xiàn)再生性修復(fù)，往往發(fā)生瘢痕性修復(fù)。腎小管的上皮細(xì)胞損傷也與上述腺體上皮相似，保存基底膜者可以實(shí)現(xiàn)再生性修復(fù)，否則為瘢痕性修復(fù)。②復(fù)雜的腺器官如肝的再生也有兩種情況：一是肝細(xì)胞壞死時(shí)，不論范圍大小，只要肝小葉網(wǎng)狀支架完好，壞死周圍區(qū)殘存的肝細(xì)胞分裂增生，沿支架延伸，恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)（圖 2－1)；另一種是肝細(xì)胞壞死較廣泛，肝小葉網(wǎng)狀支架塌陷，網(wǎng)狀纖維轉(zhuǎn)化為膠原纖維（稱網(wǎng)狀纖維膠原化)，或者由于肝細(xì)胞反復(fù)壞死及炎性刺激，導(dǎo)致肝細(xì)胞再生和纖維組織增生同時(shí)出現(xiàn)，由于原有支架結(jié)構(gòu)塌陷和（或)增生纖維組織的阻隔，再生的肝細(xì)胞呈結(jié)構(gòu)紊亂的結(jié)節(jié)狀（結(jié)節(jié)狀再生)，不能恢復(fù)原有小葉結(jié)構(gòu)和功能（如肝硬化等)，實(shí)際上仍是瘢痕性修復(fù)。

（二)纖維結(jié)締組織的再生

在損傷的刺激下，該處殘存的纖維母細(xì)胞開(kāi)始分裂和增生。纖維母細(xì)胞或來(lái)自靜止的纖維細(xì)胞，或來(lái)自未分化的原始間葉細(xì)胞。幼稚的纖維母細(xì)胞多為小圓形、圓形或橢圓形，進(jìn)而可形成肥碩的多邊形或星芒狀胞體，兩端常有突起，胞漿略嗜堿（染成淡藍(lán)色)；胞核大而圓，淡染有1～2個(gè)核仁。電鏡下見(jiàn)胞漿內(nèi)有豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核蛋白體，表明蛋白合成活躍。當(dāng)纖維母細(xì)胞停止分裂后，開(kāi)始合成并向細(xì)胞外分泌前膠原蛋白，后者在細(xì)胞周圍形成膠原纖維。伴隨細(xì)胞逐漸成熟，胞漿越來(lái)越少，核逐漸變細(xì)長(zhǎng)，染色逐漸加深，變成長(zhǎng)梭形的纖維細(xì)胞埋藏在膠原纖維之中。這一過(guò)程可發(fā)生在兩種情況下。一種是發(fā)生在真皮、皮下及筋膜等纖維結(jié)締組織的損傷時(shí)，則應(yīng)屬于再生性修復(fù)，可恢復(fù)原有的結(jié)構(gòu)和功能。另一種情況是發(fā)生在上皮、肌肉、軟骨等實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷而又不能進(jìn)行再生時(shí)，則由殘存于間質(zhì)的纖維母細(xì)胞或原始間葉細(xì)胞增生分化，與毛細(xì)血管的增生一起修復(fù)缺損，此時(shí)不屬于再生范疇，應(yīng)列為瘢痕性修復(fù)（圖3-2)。

（三)血管的再生

1．小血管的再生  在大多數(shù)情況下，組織損傷時(shí)都伴有小血管的損傷。而小血管能否再生又關(guān)系到能否為損傷修復(fù)提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，因而直接影響其它組織細(xì)胞的再生。小血管再生主要是以毛細(xì)血管再生為起點(diǎn)的。毛細(xì)血管主要是以出芽方式再生。首先是殘存的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、分裂增生，形成實(shí)性內(nèi)皮細(xì)胞條索（芽)向損傷處延伸，在毛細(xì)血管內(nèi)血流的沖擊下，條索逐漸出現(xiàn)管腔，形成再生的毛細(xì)血管，進(jìn)而彼此吻合形成血管網(wǎng)（圖3-3)。增生的內(nèi)皮細(xì)胞逐漸成熟，分泌Ⅳ型膠原和粘連蛋白等形成基底膜，完全恢復(fù)毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)和功能。其中有些毛細(xì)血管應(yīng)功能的需要，可以逐漸改建為小動(dòng)脈或小靜脈，即在該毛細(xì)血管外的纖維母細(xì)胞分泌Ⅲ型膠原和基質(zhì)，其本身轉(zhuǎn)變?yōu)橹芗?xì)胞（血管外膜細(xì)胞)，局部多潛能原始間葉細(xì)胞可增生分化成平滑肌細(xì)胞形成血管平滑肌層，至此初步完成了各級(jí)小血管再生。

2．大血管的再生  肉眼可見(jiàn)的較大血管斷裂后，兩斷端常需手術(shù)縫合，即使如此，也往往僅有內(nèi)皮細(xì)胞能自兩斷端分裂增生，向斷裂處推進(jìn)會(huì)合，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能（再生性修復(fù))，肌層因平滑肌細(xì)胞再生能力弱，不能再生，只有通過(guò)瘢痕性修復(fù)以維持其完整性。

（四)神經(jīng)組織的再生

1．神經(jīng)細(xì)胞的再生  腦和脊髓內(nèi)的神經(jīng)元及外周神經(jīng)節(jié)的節(jié)細(xì)胞均為無(wú)再生能力的細(xì)胞，損傷之后不能再生修復(fù)，其所屬的神經(jīng)纖維亦隨之消失、缺損，只能通過(guò)周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及其纖維填補(bǔ)而形成膠質(zhì)瘢痕。

2．神經(jīng)纖維的再生  外周神經(jīng)斷裂payment-defi.com/hushi/損傷后，在與其相連的神經(jīng)細(xì)胞仍然存活的條件下，可以進(jìn)行再生性修復(fù)，恢復(fù)原有的結(jié)構(gòu)和功能。首先，斷裂的神經(jīng)纖維遠(yuǎn)側(cè)端全部和近側(cè)端的一部分發(fā)生沃勒（Wallerian)變性，包括軸突腫脹斷裂，崩解成球狀小體；髓鞘脫失，崩解成脂質(zhì)；巨噬細(xì)胞增生吞噬清除這些崩解產(chǎn)物。其相應(yīng)的神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)尼氏體溶解、游離核蛋白體增多、蛋白合成增強(qiáng)，以利于近端殘存的軸突向遠(yuǎn)端增生。增生的軸突在斷裂處分成多條向各方向延伸，同時(shí)斷端兩側(cè)神經(jīng)膜細(xì)胞反應(yīng)性增生會(huì)合，形成一條細(xì)胞索，多條增生的軸突中有一條隨機(jī)長(zhǎng)人遠(yuǎn)端的神經(jīng)膜細(xì)胞索內(nèi)，并向遠(yuǎn)端繼續(xù)延伸，直到末梢，同時(shí)神經(jīng)膜細(xì)胞產(chǎn)生髓磷脂形成髓鞘。斷裂處過(guò)多增生的軸突退化（圖3-4)。至此完成神經(jīng)纖維再生修復(fù)，恢復(fù)原有的結(jié)構(gòu)與功能。但是，神經(jīng)軸突生長(zhǎng)緩慢，每天只能生長(zhǎng)1～2mm，而且新生軸突很細(xì)，需慢慢增粗，故完全恢復(fù)功能需數(shù)月以上。上述神經(jīng)纖維再生需要3個(gè)基本條件：①相應(yīng)的神經(jīng)元仍然存活以便合成軸突增生所需蛋白等物質(zhì)；②斷裂神經(jīng)纖維的兩端距離不能過(guò)遠(yuǎn)（＜2.5cm)；③在斷裂處不能有增生的纖維瘢痕的阻隔。如果距離太遠(yuǎn)和（或)有纖維組織增生，或遠(yuǎn)端隨截肢被切除，近端新增生的許多軸突長(zhǎng)不到遠(yuǎn)端的神經(jīng)膜細(xì)胞索內(nèi)，與增生的纖維組織絞纏在一起，形成瘤樣腫塊，稱創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤（traumatic neuroma)或截肢后神經(jīng)瘤（amputation tumor)，常常引起頑固性疼痛。

骨組織再生能力強(qiáng)。在有骨膜存在的條件下，�？稍偕�修復(fù)，即由骨膜上的細(xì)胞增生形成骨母細(xì)胞；可以由原始間葉細(xì)胞和纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楣悄讣?xì)胞，先是形成類骨組織，以后在類骨基質(zhì)上有鈣鹽沉著并逐漸形成骨小梁（詳見(jiàn)本章的“骨折愈合”)。

（六)其他組織的再生

1．軟骨組織的再生  主要增生過(guò)程是由軟骨膜中的幼稚細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檐浌悄讣?xì)胞，后者形成軟骨基質(zhì)，同時(shí)軟骨母細(xì)胞變?yōu)檐浌羌?xì)胞。實(shí)際上軟骨細(xì)胞再生能力很弱，損傷后常常由瘢痕性修復(fù)來(lái)完成。

2．脂肪組織的再生  脂肪組織損傷較小時(shí)，周圍的脂肪細(xì)胞和（或)原始間葉細(xì)胞增生、分化，在胞漿內(nèi)出現(xiàn)細(xì)小脂滴，最后融合成一個(gè)大脂滴，占據(jù)胞漿位置，形成大脂肪滴，把胞核壓向一側(cè)，形成脂肪細(xì)胞，恢復(fù)原來(lái)結(jié)構(gòu)和功能。如果損傷過(guò)大，常不能再生，而由纖維瘢痕修復(fù)。

3．骨骼肌組織的再生  骨骼肌細(xì)胞再生能力極弱，僅在肌膜未被破壞的條件下能再生。而破壞肌膜的損傷全部是瘢痕性修復(fù)。

4．平滑肌組織的再生  平滑肌組織再生能力也很弱。除小血管壁平滑肌損傷后可進(jìn)行再生性修復(fù)外，大血管壁及胃腸道等處平滑肌損傷后，往往都是瘢痕性修復(fù)。

5．心肌組織的再生  心肌細(xì)胞幾乎無(wú)再生能力，損傷后都是瘢痕性修復(fù)。

6．腱組織的再生  初期都是瘢痕性修復(fù)，以后可按功能需要改建，恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)和功能。

第二節(jié)  瘢痕性修復(fù)

瘢痕性修復(fù)或稱不完全性修復(fù)，是在組織細(xì)胞不能進(jìn)行再生性修復(fù)的情況下，由損傷局部的間質(zhì)新生出的肉芽組織溶解吸收異物并填補(bǔ)缺損，繼之肉芽組織逐漸成熟，轉(zhuǎn)變?yōu)轳：劢M織，使缺損得到修復(fù)。

一、肉芽組織

（一)概念

肉芽組織（granulation tissue)是新生的富含毛細(xì)血管的幼稚階段的纖維結(jié)締組織。

（二)肉芽組織的成分及形態(tài)特點(diǎn)

肉芽組織是由纖維母細(xì)胞、毛細(xì)血管及一定數(shù)量的炎性細(xì)胞等有形成分組成的。其形態(tài)特點(diǎn)如下。

1．肉眼觀察  肉芽組織的表面呈細(xì)顆粒狀，鮮紅色，柔軟濕潤(rùn)，觸之易出血而無(wú)痛覺(jué)，形似嫩肉故名。

2．鏡下觀察  典型的結(jié)構(gòu)是位于體表和管腔表面損傷處的肉芽組織，其表面常覆蓋一層炎性滲出物及壞死組織。其下方為肉芽組織，主要由毛細(xì)血管、纖維母細(xì)胞和炎性細(xì)胞等組成，基本結(jié)構(gòu)為：①大量新生的毛細(xì)血管，平行排列，均與表面相垂直，并在近表面處互相吻合形成弓狀突起，肉眼呈鮮紅色細(xì)顆粒狀。②新增生的纖維母細(xì)胞散在分布于毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)之間，很少有膠原纖維形成。③多少不等的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)于肉芽組織之中（圖3-5)。如為感染性損傷，則炎性細(xì)胞較多，且以中性粒細(xì)胞為主；如為非感染者，炎性細(xì)胞少且以單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等為主。肉芽組織內(nèi)常含一定量的水腫液，但不含神經(jīng)纖維，故無(wú)疼痛。發(fā)生在組織、器官內(nèi)部的瘢痕性修復(fù)，往往也是通過(guò)上述的肉芽組織增生來(lái)吸收和取代壞死、血栓、炎性滲出物等，不同的是肉芽組織位于這些異物的四周向異物中心部增生推進(jìn)，毛細(xì)血管的方向性或是向中心部輻湊或是比較紊亂。

肉芽組織深面往往有一層由纖維細(xì)胞、大量膠原纖維和少量小血管構(gòu)成的成熟的纖維結(jié)締組織。

（三)肉芽組織的作用

肉芽組織在組織損傷修復(fù)過(guò)程中有以下重要作用：①抗感染保護(hù)創(chuàng)面；②填補(bǔ)創(chuàng)口及其它組織缺損；③機(jī)化或包裹壞死、血栓、炎性滲出物及其他異物。

機(jī)化（organization)是指由新生的肉芽組織吸收并取代各種失活組織或其它異物的過(guò)程。最后肉芽組織成熟，轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維瘢痕組織。包裹（encapsulation)是一種不完全的機(jī)化。即在失活組織或異物不能完全被機(jī)化時(shí)，在其周圍增生的肉芽組織成熟為纖維結(jié)締組織形成包膜，將其與正常組織隔離開(kāi)。

（四)肉芽組織的結(jié)局或成熟過(guò)程

肉芽組織在組織損傷后2～3天內(nèi)即可開(kāi)始出現(xiàn)，自下向上（如體表創(chuàng)口)或從周圍向中心（如組織內(nèi)壞死)生長(zhǎng)推進(jìn)填補(bǔ)創(chuàng)口或機(jī)化異物。隨著時(shí)間的推移（1～2周)，肉芽組織按其生長(zhǎng)的先后順序，逐漸成熟。其主要形態(tài)標(biāo)志為：水分逐漸吸收；炎性細(xì)胞減少并逐漸消失；毛細(xì)血管閉塞、數(shù)目減少，按正常功能的需要僅有少數(shù)毛細(xì)血管管壁增厚，轉(zhuǎn)變成小動(dòng)脈和小靜脈；纖維母細(xì)胞產(chǎn)生越來(lái)越多的膠原纖維，同時(shí)纖維母細(xì)胞數(shù)目逐漸減少、胞核變細(xì)長(zhǎng)而深染，變?yōu)槔w維細(xì)胞。時(shí)間再長(zhǎng)，膠原纖維量更多，而且發(fā)生玻璃樣變，細(xì)胞和毛細(xì)血管成分更少。至此，肉芽組織成熟為纖維結(jié)締組織并轉(zhuǎn)變?yōu)轳：劢M織。

二、瘢痕組織

（一)概念

瘢痕（scar)組織是肉芽組織成熟轉(zhuǎn)變而來(lái)的老化階段的纖維結(jié)締組織。

（二)瘢痕組織的形態(tài)特點(diǎn)

鏡下觀察  瘢痕組織由大量平行或交錯(cuò)分布的膠原纖維束組成，纖維束往往呈均質(zhì)性紅染即玻璃樣變，纖維細(xì)胞很稀少，核細(xì)長(zhǎng)而深染，小血管稀少（圖3-6)。

肉眼觀察  局部呈收縮狀態(tài)，顏色蒼白或灰白色半透明、質(zhì)硬韌，缺乏彈性。

（三)瘢痕組織的作用和危害

1．瘢痕組織的形成對(duì)機(jī)體有利的一面：①它能把損傷的創(chuàng)口或其他缺損長(zhǎng)期地填補(bǔ)并連接起來(lái)，可使組織器官保持完整性；②由于瘢痕組織含大量膠原纖維，雖然沒(méi)有正常皮膚的抗拉力強(qiáng)，但比肉芽組織的抗拉力要強(qiáng)得多，因而這種填補(bǔ)及連接也是相當(dāng)牢固的，可使組織器官保持其堅(jiān)固性。如果膠原形成不足或承受力大而持久，加之瘢痕缺乏彈性，故可造成瘢痕膨出，在腹壁可形成疝，在心室壁可形成室壁瘤。

2．瘢痕組織對(duì)機(jī)體的不利和危害：①瘢痕收縮。特別是發(fā)生于關(guān)節(jié)附近和重要器官的瘢痕，常常引起關(guān)節(jié)攣縮或活動(dòng)受限和胃潰瘍瘢痕所引起的幽門梗阻，關(guān)于瘢痕收縮的機(jī)制可能是由于其中的水分喪失或含有肌纖維母細(xì)胞(myofibroblast)所致。②瘢痕性粘連。特別是在各器官之間或器官與體腔壁之間發(fā)生纖維（瘢痕)的粘連，常常不同程度地影響其功能。器官內(nèi)廣泛損傷導(dǎo)致廣泛纖維化玻璃樣變，可發(fā)生器官硬化。③瘢痕組織增生過(guò)度，又稱肥大性瘢痕。如果這種肥大性瘢痕突出于皮膚表面并向周圍不規(guī)則地?cái)U(kuò)延，稱為瘢痕疙瘩（keloid)。臨床上又常稱為“蟹足腫”。發(fā)生機(jī)制不清。一般認(rèn)為與體質(zhì)有關(guān)；也有人認(rèn)為，可能與瘢痕中缺血缺氧，促使其中的肥大細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子，使肉芽組織增生過(guò)度有關(guān)。

瘢痕組織內(nèi)的膠原纖維在膠原酶的作用下，可以逐漸地分解、吸收，從而使瘢痕縮小、軟化。膠原酶主要來(lái)自纖維母細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。因此，在解決瘢痕收縮和器官硬化等的關(guān)鍵是要在細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控和細(xì)胞外基質(zhì)等分子病理水平上，闡明如何調(diào)控肉芽組織中膠原的合成和分泌以及如何加速瘢痕中膠原的分解吸收。(昆明醫(yī)學(xué)院 郭萍)

第三節(jié)  創(chuàng)傷愈合

創(chuàng)傷愈合（wound healing)是指機(jī)體遭受外力作用，皮膚等組織出現(xiàn)離斷或缺損后的愈復(fù)過(guò)程，包括了各種組織的再生和肉芽組織增生、瘢痕形成的復(fù)雜組合，表現(xiàn)出各種修復(fù)過(guò)程的協(xié)同作用。

一、創(chuàng)傷愈合的基本過(guò)程

輕度的創(chuàng)傷僅限于皮膚表皮層，重者則有皮膚和皮下組織斷裂，甚至可有肌肉、肌鍵、神經(jīng)的斷裂及骨折，并出現(xiàn)傷口。

（一)傷口的早期變化

傷口局部有不同程度的組織壞死和出血，數(shù)小時(shí)內(nèi)便出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，故局部紅腫。傷口中的血液和滲出的纖維蛋白原很快凝固形成凝塊，有的凝塊表面干燥形成痂皮，凝塊及痂皮起著保護(hù)傷口的作用。

（二)傷口收縮

2～3日后傷口邊緣的全層皮膚及皮下組織向傷口中心移動(dòng)，于是傷口迅速縮小，直到2周左右停止。傷口收縮的意義在于縮小創(chuàng)面。傷口收縮是傷口邊緣新生的肌纖維母細(xì)胞的牽拉作用引起的，而與膠原無(wú)關(guān)。5-HT、血管緊張素及去甲腎上腺素能促進(jìn)傷口收縮，腎上腺皮質(zhì)類固醇及平滑肌拮抗藥則能抑制傷口收縮。抑制膠原形成則對(duì)傷口收縮沒(méi)有影響，植皮可使傷口收縮停止。

（三)肉芽組織增生和瘢痕形成

大約從第2～3天開(kāi)始從傷口底部及邊緣長(zhǎng)出肉芽組織，逐漸填平傷口。肉芽組織中沒(méi)有神經(jīng)，故無(wú)感覺(jué)。第5～6天起纖維母細(xì)胞產(chǎn)生膠原纖維，以后逐漸過(guò)度為瘢痕組織，大約在傷后一個(gè)月瘢痕完全形成�？赡苡捎诰植繌埩Φ淖饔茫�瘢痕中的膠原纖維最終與皮膚表面平行。

瘢痕可使創(chuàng)緣比較牢固地結(jié)合。傷口局部抗拉力的強(qiáng)度于傷口愈合后不久就開(kāi)始增加，在第3～5周抗拉力強(qiáng)度增加較快，至3個(gè)月左右抗拉力強(qiáng)度達(dá)到頂點(diǎn)。但這時(shí)也只能達(dá)到正常皮膚強(qiáng)度的70％~80％。

（四)表皮及其他組織再生

創(chuàng)傷發(fā)生24小時(shí)內(nèi)，傷口邊緣的表皮基底細(xì)胞便可從凝塊下面向傷口中心增生，形成單層上皮，覆蓋于肉芽組織的表面，當(dāng)這些細(xì)胞彼此相遇時(shí)，則停止前進(jìn)，并增生、分化成為鱗狀上皮。健康的肉芽組織對(duì)表皮再生十分重要，因?yàn)樗�可提供上皮再生所需的營(yíng)養(yǎng)及生長(zhǎng)因子，如果肉芽組織發(fā)育不良，長(zhǎng)時(shí)間不能將傷口填平（如弛緩性肉芽、水腫性肉芽)或形成瘢痕，則上皮再生將延緩。此外，由于異物及感染等刺激而形成過(guò)度生長(zhǎng)的肉芽組織（exuberant granulation)，高出于皮膚表面，也會(huì)阻止表皮再生，因此臨床常需將其切除清創(chuàng)。若傷口過(guò)大，則往往需要植皮。

皮膚附屬器（毛囊、汗腺及皮脂腺)如遭完全破壞，則由瘢痕修復(fù)。肌健斷裂后，初期也是瘢痕修復(fù)，但隨著功能鍛煉而不斷改建，膠原纖維可按原來(lái)肌健纖維方向排列，達(dá)到完全再生。

二、創(chuàng)傷愈合的類型

根據(jù)組織損傷程度及有無(wú)感染，創(chuàng)傷愈合可分為以下三種類型。

（一)一期愈合

一期愈合（primaryhealing)見(jiàn)于組織缺損少、創(chuàng)緣整齊、無(wú)感染、經(jīng)粘合或縫合后創(chuàng)面對(duì)合嚴(yán)密的傷口，例如手術(shù)切口。這種傷口中只有少量血凝塊，炎癥反應(yīng)輕微，表皮再生在1～2天內(nèi)便可完成。肉芽組織在第2天就可從傷口邊緣長(zhǎng)出并很快將傷口填滿，5～6天膠原纖維形成（此時(shí)可以拆線)，約2～3周完全愈合，留下一條線狀瘢痕。一期愈合的時(shí)間短，形成瘢痕少，抗拉力強(qiáng)度大（圖3-7A)。

（二)二期愈合

二期愈合（secondary healing)見(jiàn)于組織缺損較大、創(chuàng)緣不整、哆開(kāi)、無(wú)法整齊對(duì)合，或伴有感染的傷口，往往需要清創(chuàng)后才能愈合。二期愈合與一期愈合不同之處有：①由于壞死組織多或感染，局部組織繼續(xù)發(fā)生變性、壞死，炎癥反應(yīng)明顯。只有等到感染被控制，壞死組織被清除以后，再生才能開(kāi)始。②傷口大，傷口收縮明顯，傷口內(nèi)肉芽組織形成量多。③愈合的時(shí)間較長(zhǎng)，形成的瘢痕較大，抗拉力強(qiáng)度較弱(圖3-7B)。

（三)痂下愈合

痂下愈合（healing under scar)是指?jìng)�口表面的血液、滲出物及壞死組織干燥后形成硬痂，在其下面進(jìn)行上述愈合過(guò)程。待上皮再生完成后，痂皮即脫落。痂下愈合所需時(shí)間較長(zhǎng)，這是因?yàn)楸砥ぴ偕�之前必須首先將痂皮溶解，然后才能向前生長(zhǎng)。痂皮由于干燥不利于細(xì)菌生長(zhǎng)，故對(duì)傷口有一定的保護(hù)作用。但如果痂下滲出物較多或已有細(xì)菌感染時(shí)，痂皮反而影響滲出物的排出，使感染加重，不利于愈合。

三、再生修復(fù)的分子機(jī)制

受損組織修復(fù)的完好程度，不但取決于受損傷組織細(xì)胞本身的再生能力，同時(shí)也受許多細(xì)胞因子及其他因素的調(diào)控。

（一)促增生因子（proliferation promotor)

當(dāng)細(xì)胞受到損傷因素的刺激后，可釋放或分泌多種生長(zhǎng)因子，刺激同類細(xì)胞或同一胚層發(fā)育來(lái)的細(xì)胞增生與分化，從而促進(jìn)整個(gè)修復(fù)過(guò)程。

常見(jiàn)的生長(zhǎng)因子：

1．血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor,PDGF)： 來(lái)源于血小板的α顆粒，有三個(gè)異構(gòu)體：PDGF—AA，PDGF—AB，PDGF—BB。能引起纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞的增生和游走，并能促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞增生。在切口實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭�，PDGF—BB可以顯著增加肉芽組織，刺激血管生成和上皮化。

2．纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor, FGF)：  生物活性十分廣泛，幾乎可刺激所有間葉細(xì)胞，主要作用于內(nèi)皮細(xì)胞，特別在新生的毛細(xì)血管形成中能使內(nèi)皮細(xì)胞分裂和誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白溶解酶，使基膜溶解，便于內(nèi)皮細(xì)胞穿越生芽。

3．角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子（keratinocyte growth factor, KGF)：KGF是FGF家族一員，其對(duì)角化細(xì)胞有特異趨化性和促有絲分裂，但對(duì)中胚層起源的細(xì)胞作用很小。認(rèn)為KGF還能刺激毛囊、皮脂腺和汗腺，從而修復(fù)這些附件成分。

4．表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor, EGF)：首先從頜下腺分離出的一種6KDα多肽。對(duì)上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞都有促進(jìn)增殖的作用。

5．轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor, TGF)：許多細(xì)胞都分泌TGF。TGF—α與EGF在氨基酸序列方面有33%—44%同源，也可與EGF受體結(jié)合，故有相同作用。TGF—β由血小板、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，它對(duì)纖維母細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生的作用依其濃度而異。低濃度誘導(dǎo)PDGF合成分泌，為間接分裂原；高濃度下，抑制PDGF受體表達(dá)，生長(zhǎng)受抑制。此外TGF—β還促進(jìn)纖維母細(xì)胞趨化，合成Ⅰ、Ⅲ型膠原和FN，降低蛋白酶的合成和分泌，抑制膠原降解，促進(jìn)纖維化發(fā)生。

6．血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF)：最初從腫瘤組織中分離提純；對(duì)腫瘤血管的形成有促進(jìn)作用，也可促進(jìn)正常胚胎的發(fā)育，創(chuàng)傷愈合及慢性炎癥時(shí)的血管增生。VEGF還可明顯增加血管的通透性，進(jìn)而促進(jìn)血漿蛋白在細(xì)胞基質(zhì)中沉積，為纖維母細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)入提供臨時(shí)基質(zhì)。由于僅內(nèi)皮細(xì)胞存在VEGF受體（Ⅲ型酪氨酸受體flt—1和KDR)，故對(duì)其他細(xì)胞增生的促進(jìn)作用都是間接的。

7．胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor, IGF)：與胰島素有明顯的同源性，有兩種類型，IGF—I和IGF—Ⅱ。IGF—I對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有趨化作用，促進(jìn)血管的形成。在與IGF結(jié)合蛋白—1結(jié)合時(shí)，能加速傷口愈合。

8．具有生長(zhǎng)作用的細(xì)胞因子

粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor, GM-CSF) GM-CSF刺激并增加循環(huán)中單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的生血祖細(xì)胞激發(fā)單核細(xì)胞的化學(xué)趨性和活性，單核細(xì)胞進(jìn)一步分化為巨噬細(xì)胞，后者對(duì)組織的修復(fù)過(guò)程有重要的調(diào)節(jié)作用。巨噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如TNF­—α、TGF—β、IGF—1、IL—1、PDGF等。此外，巨噬細(xì)胞還產(chǎn)生一些蛋白質(zhì)，如金屬蛋白酶、蛋白酶抑制劑和激活劑，纖維連結(jié)蛋白和糖蛋白等，這些成份影響著細(xì)胞外基質(zhì)的組成。

白細(xì)胞介素1(IL－1)和白細(xì)胞介素2(IL－2)： IL—1、IL—2分別刺激單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，并能刺激纖維母細(xì)胞增生及膠原合成。腫瘤壞死因子（TNF)也能刺激纖維母細(xì)胞增生及膠原合成，還能刺激血管再生。

生長(zhǎng)因子是由細(xì)胞分泌的具有生物活性的低分子量的多肽類介質(zhì)，其生物學(xué)功能與細(xì)胞間的相互作用有關(guān)，也是通過(guò)與其相應(yīng)的受體結(jié)合（配體與受體結(jié)合)而發(fā)揮作用的。但與內(nèi)分泌不同，它們是通過(guò)自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)只在局部起作用。

（二)抑素與接觸抑制

與生長(zhǎng)因子相比，對(duì)抑素（chalon)的了解甚少。抑素具有組織特異性，似乎任何組織都可以產(chǎn)生一種抑素抑制本身的增殖。例如已分化的表皮細(xì)胞能分泌表皮抑素，抑制基底細(xì)胞增殖。當(dāng)已分化的表皮細(xì)胞喪失時(shí)，抑素分泌終止，基底細(xì)胞分裂增生，直到增生分化的細(xì)胞達(dá)到足夠數(shù)量或抑制達(dá)到足夠濃度為止。前面提到的TGF—β雖然對(duì)某些間葉細(xì)胞增殖起促進(jìn)作用，但對(duì)上皮細(xì)胞則是一種抑素。此外干擾素—α，前列腺素E₂和肝素在組織培養(yǎng)中對(duì)成纖維細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的增生都有抑素樣作用。

皮膚創(chuàng)傷，缺損部周圍上皮細(xì)胞移動(dòng)，分裂增生，將創(chuàng)傷面覆蓋而相互接觸時(shí)，或部分切除后的肝臟，當(dāng)肝細(xì)胞增生達(dá)到原有大小時(shí)，細(xì)胞停止生長(zhǎng)，不至堆積起來(lái)。這種現(xiàn)象稱為接觸抑制（contact inhibition)。細(xì)胞縫隙連接（可能還有橋粒)也許參與接觸抑制的調(diào)控。腫瘤細(xì)胞喪失了接觸抑制特性，因而顯示不斷地異常增生。

（三)細(xì)胞外基質(zhì)在細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中的作用

細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM)不僅僅是把細(xì)胞連接在一起的連接物和支持物，決定著細(xì)胞的形態(tài)，還通過(guò)信號(hào)傳遞等控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化，在器官發(fā)生、再生修復(fù)方面也有著重要的作用。組成ECM的主要成分有：

1．膠原蛋白：膠原構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的骨架，起著支持的作用。膠原對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞粘附及遷移都有明顯的影響。已知膠原蛋白有10余種，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原為間質(zhì)性或纖維性膠原蛋白，體內(nèi)含量最為豐富。Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型膠原為非纖維性或無(wú)定形膠原蛋白，存在于間質(zhì)和基底膜內(nèi)。

2．蛋白多糖：蛋白多糖是構(gòu)成ECM的主要成份，它能把多種細(xì)胞粘連在一起形成組織或器官。它參與體內(nèi)的凝膠和溶膠體系，對(duì)物質(zhì)交換、滲透壓平衡等起重要作用，因而影響細(xì)胞的新陳代謝、生長(zhǎng)與分化。最常見(jiàn)的一些蛋白多糖包括硫酸肝素（heparin sulfate)、硫酸軟骨素（chondroitin sulfate)、硫酸皮膚素（dermatan sulfate)和透明質(zhì)酸素（hyaluronan)。它們?cè)谡{(diào)控結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)和通透性中具有多重作用，透明質(zhì)酸素與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和遷移的細(xì)胞表面受體有關(guān)。

3．粘連糖蛋白：包括纖維連接蛋白（fibronectin,，F(xiàn)N)、層粘連蛋白（laminin,，LN)。

（1)FN：廣泛存在于細(xì)胞外基質(zhì)中，其作用是通過(guò)與細(xì)胞表面Fn受體（整合素)的結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞或細(xì)胞與基質(zhì)間的粘附。它在細(xì)胞的粘附鋪展，移動(dòng)以及細(xì)胞分化，創(chuàng)傷愈合，癌變與轉(zhuǎn)移中都具有重要作用。

（2)LN：是基底膜中含量最豐富的大分子糖蛋白，層粘連蛋白一方面可與細(xì)胞表面的特異性受體（整合素)結(jié)合，另一方面也可與基質(zhì)成分如Ⅳ型膠原和硫酸肝素結(jié)合，還可介導(dǎo)細(xì)胞與結(jié)締組織基質(zhì)粘附。

4．細(xì)胞粘附分子 ：細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecules,CAM_S)是多種介導(dǎo)細(xì)胞間或者細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互粘附的分子的總稱。他的種類很多，包括整合蛋白家族（integrin family, IF)，選擇素家族（Selectin family, SF)，免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily IgSF)和鈣粘素（cadherin )等。粘附分子以受體—配體結(jié)合的方式使得細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外間質(zhì)或者細(xì)胞—間質(zhì)—細(xì)胞粘附。對(duì)于細(xì)胞的識(shí)別、活化、信號(hào)傳遞、細(xì)胞的移動(dòng)、細(xì)胞的增殖與分化等均有重要作用，是創(chuàng)傷愈合、炎癥、凝血和腫瘤等重要的病理過(guò)程的分子基礎(chǔ)。

損傷修復(fù)過(guò)程中，ECM經(jīng)代謝調(diào)整，其成分也會(huì)有所改變，如Ⅲ型膠原減少而I型膠原增多，使修復(fù)組織能力增強(qiáng)。然而實(shí)質(zhì)臟器慢性炎癥時(shí)，該臟器的某些間葉來(lái)源細(xì)胞（如肝臟的貯脂細(xì)胞、肺泡隔間葉細(xì)胞)可增生、激活、轉(zhuǎn)化為纖維母細(xì)胞，最終引起ECM過(guò)度增多和沉積，器官發(fā)生纖維化、硬化。

細(xì)胞生長(zhǎng)和分化涉及多種信號(hào)之間的整合及相互作用。某些信號(hào)來(lái)自于多肽生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)抑制因子。另一些則來(lái)自于細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分并通過(guò)整合素依賴性信號(hào)傳遞系統(tǒng)進(jìn)行傳遞。雖然某一信號(hào)傳遞系統(tǒng)可被其特異類型的受體所激活，但還存在信號(hào)傳遞系統(tǒng)之間的相互作用，從而使信號(hào)整合以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及細(xì)胞的其它生物學(xué)行為。

四、影響再生修復(fù)的因素

損傷的程度及組織的再生能力決定修復(fù)的方式、愈合的時(shí)間及瘢痕的大小。損傷組織的再生與修復(fù)是機(jī)體在生物進(jìn)化過(guò)程中獲得的，因此機(jī)體的全身和局部因素，均可影響組織的再生修復(fù)。影響再生修復(fù)的因素包括全身因素及局部因素兩方面。

（一)全身因素

1．年齡因素  兒童和青少年的組織再生能力較強(qiáng)，創(chuàng)傷愈合快。老年人則相反，組織再生力差，愈合慢，這與老年人血管硬化、血液供應(yīng)減少有很大的關(guān)系。

2．營(yíng)養(yǎng)因素  嚴(yán)重的蛋白質(zhì)缺乏，尤其是含硫氨基酸（如甲硫氨酸、胱氨酸)缺乏時(shí)，組織的再生能力降低，肉芽組織及膠原形成不良，傷口不易愈合。維生素C對(duì)愈合非常重要。這是由于α-多肽鏈中的兩個(gè)主要氨基酸，脯氨酸及賴氨酸，必須經(jīng)羥化酶羥化，才能形成前膠原分子，而維生素C具有催化羥化酶的作用，因此維生素C缺乏時(shí)前膠原分子難以形成，從而影響了膠原纖維的形成。在微量元素中鋅對(duì)創(chuàng)傷愈合有重要作用，鋅缺乏的病人，創(chuàng)傷愈合緩慢。鋅的作用機(jī)制不很清楚，可能與鋅是細(xì)胞內(nèi)一些氧化酶的必需成分有關(guān)。

3．內(nèi)分泌因素  機(jī)體的內(nèi)分泌狀態(tài)，對(duì)修復(fù)反應(yīng)有著重要影響。例如腎上腺皮質(zhì)類固醇對(duì)修復(fù)具有抑制作用，而腎上腺鹽皮質(zhì)激素和甲狀腺素則對(duì)修復(fù)有促進(jìn)作用。

（二)局部因素

1．感染與異物  感染可嚴(yán)重影響再生修復(fù)方式與時(shí)間。傷口感染后，滲出物增多，創(chuàng)口內(nèi)的壓力增大，常使傷口裂開(kāi)，或者導(dǎo)致感染擴(kuò)散加重?fù)p傷。因此，對(duì)感染的傷口，應(yīng)及早引流，當(dāng)感染被控制后，修復(fù)才能進(jìn)行。此外，壞死組織及其他異物，也妨礙愈合并有利于感染。因此，傷口如有感染，或有較多的壞死組織及異物，常常是二期愈合。臨床上對(duì)于創(chuàng)面較大、已被細(xì)菌污染但尚未發(fā)生明顯感染的傷口，施行清創(chuàng)術(shù)以清除壞死組織、異物和細(xì)菌，并可在確保沒(méi)有感染的前提下，縫合斷裂的組織、修整創(chuàng)緣、縫合傷口以縮小創(chuàng)面。這樣，可以使本來(lái)應(yīng)是二期愈合的傷口，愈合時(shí)間縮短，甚至可能達(dá)到一期愈合。

2．局部血液循環(huán)  良好的血液循環(huán)一方面保證組織再生所需的氧和營(yíng)養(yǎng)，另一方面對(duì)壞死物質(zhì)的吸收及控制局部感染也起重要作用。因此，局部血流供應(yīng)良好時(shí)，則傷口愈合好，相反，如下肢血管有動(dòng)脈粥樣硬化或靜脈曲張等病變時(shí)，則該處傷口愈合遲緩。局部應(yīng)用某些藥物或理療，均有改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)傷口愈合的作用。

3．神經(jīng)支配  完整的神經(jīng)支配對(duì)損傷的修復(fù)有一定的作用，例如麻風(fēng)引起的潰瘍不易愈合，是因?yàn)樯窠?jīng)受累的緣故。植物神經(jīng)的損傷，使局部血液循環(huán)發(fā)生紊亂，對(duì)再生的影響更為明顯。

4．電離輻射  能破壞細(xì)胞、損傷血管、抑制組織再生。因此也能阻止瘢痕形成。（昆明醫(yī)學(xué)院 楊耘)

第四節(jié)  骨折愈合

一、骨折愈合的基本過(guò)程

骨折（fracture)通�？煞譃橥鈧�性骨折和病理性骨折兩大類。骨的再生能力很強(qiáng)。骨折愈合的好壞，所需的時(shí)間與骨折的部位、性質(zhì)、錯(cuò)位的程度。年齡以及引起骨折的原因等因素有關(guān)。一般而言，經(jīng)過(guò)良好復(fù)位后的單純性外傷性骨折，幾個(gè)月內(nèi)，便可完全愈合，恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)和功能。骨折愈合過(guò)程可分為以下幾個(gè)階段（圖3-8)。

（一)血腫形成  骨組織和骨髓都有豐富的血管，在骨折的兩端及其周圍伴有大量出血，形成血腫，數(shù)小時(shí)后血腫發(fā)生凝固。與此同時(shí)常出現(xiàn)輕度的炎癥反應(yīng)。骨折時(shí)由于骨折處必然伴有血管的斷裂，因此在骨折的早期，�？梢�(jiàn)到骨髓組織的壞死，骨皮質(zhì)亦可發(fā)生壞死，如果壞死范圍不大，可被破骨細(xì)胞吸收，如果較大，可形成游離的死骨片。

（二)纖維性骨痂形成  骨折后的 2～3天，血腫開(kāi)始機(jī)化。肉芽組織中的纖維母細(xì)胞主要來(lái)自骨內(nèi)膜及骨外膜細(xì)胞（這些纖維母細(xì)胞以后逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檐浌悄讣?xì)胞及骨母細(xì)胞)。充填骨折斷端的肉芽組織，繼而發(fā)生纖維化形成纖維性骨痂，或稱暫時(shí)性骨痂，肉眼上骨折局部呈梭形腫脹。約1周左右，上述增生的肉芽組織及纖維組織可進(jìn)一步分化，形成透明軟骨。透明軟骨的形成一般多見(jiàn)于骨外膜的骨痂區(qū)，骨髓內(nèi)骨痂區(qū)則少見(jiàn)。當(dāng)骨痂內(nèi)有過(guò)多的軟骨形成時(shí)會(huì)延緩骨折的愈合時(shí)間。

（三)骨性骨痂形成  上述纖維性骨痂逐漸分化出骨母細(xì)胞和軟骨母細(xì)胞，并形成類骨組織和軟骨組織，以后有鈣鹽沉積，類骨組織轉(zhuǎn)變?yōu)榫幙椆�，軟骨組織也經(jīng)軟骨化骨過(guò)程演變?yōu)楣墙M織，至此形成骨性骨痂。

（四)骨痂改建或再塑  編織骨由于結(jié)構(gòu)不夠致密，骨小梁排列紊亂，故仍達(dá)不到正常功能需要。為了在結(jié)構(gòu)和功能上符合人體生理要求，編織骨進(jìn)一步改建成為成熟的板層骨，皮質(zhì)骨和髓腔的正常關(guān)系也重新恢復(fù)。改建是在破骨細(xì)胞的骨質(zhì)吸收及骨母細(xì)胞新骨質(zhì)形成的協(xié)調(diào)作用下完成的。

二、影響骨折愈合的因素

前述的影響創(chuàng)傷愈合的全身及局部因素也都執(zhí)業(yè)醫(yī)師適用于骨折愈合。此處，著重強(qiáng)調(diào)三個(gè)影響骨折愈合的特殊因素及對(duì)策。

（一)骨折斷端的及時(shí)、正確的復(fù)位  完全性骨折由于肌肉的收縮，常常發(fā)生錯(cuò)位或有其他組織、異物的嵌塞，可使愈合延遲或不能愈合。及時(shí)、正確的復(fù)位是為以后骨折完全愈合創(chuàng)造必要的條件。

（二)骨折斷端及時(shí)、牢靠的固定  骨折斷端即使已經(jīng)復(fù)位，由于肌肉活動(dòng)仍可錯(cuò)位，因而復(fù)位后及時(shí)、牢靠的固定（如打石膏、小夾板或髓腔鋼針固定)更顯重要，一般要固定到骨性骨痂形成后。

（三)早日進(jìn)行全身和局部功能鍛煉，保持局部良好的血液供應(yīng)  由于骨折后常需復(fù)位、固定及臥床．雖然有利于局部愈合，但長(zhǎng)期臥床，血運(yùn)不良，又會(huì)延遲愈合，局部長(zhǎng)期固定不動(dòng)也會(huì)引起骨及肌肉的失用性萎縮，關(guān)節(jié)強(qiáng)直等不利后果。為此，在不影響局部固定情況下，應(yīng)盡早離床活動(dòng)，不能離床者則進(jìn)行局部（肢體等)功能鍛煉，以保持旺盛血運(yùn)及肌肉、關(guān)節(jié)的功能。我們祖國(guó)醫(yī)學(xué)以小夾板固定加早日功能鍛煉治療骨折，是有獨(dú)到之處的。因此，這是針對(duì)上述影響骨折愈合的特殊因素予以特殊治療是恰如其分的解決方法。

骨折愈合障礙者，有時(shí)新骨形成過(guò)多，形成贅生骨痂，愈合后有明顯的骨變形，影響功能的恢復(fù)。有時(shí)纖維性骨痂不能變成骨性骨痂并出現(xiàn)裂隙，骨折兩端仍能活動(dòng)，形成假關(guān)節(jié)。

易混概念

1．肉芽組織與肉芽腫，前者是指新生的富含毛細(xì)血管的幼稚階段的纖維結(jié)締組織。后者是指由巨噬細(xì)胞及其演化的細(xì)胞，呈限局性浸潤(rùn)和增生所形成的境界清楚的結(jié)節(jié)狀炎性病灶。

2．創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤與腫瘤，前者是指神經(jīng)纖維斷裂損傷后，若斷裂的兩端相隔太遠(yuǎn)和（或)有纖維組織增生，或因截肢失去遠(yuǎn)端，近端新增生的軸突長(zhǎng)不到遠(yuǎn)端的神經(jīng)膜細(xì)胞索內(nèi)，與增生的纖維組織絞纏在一起，形成瘤樣腫塊。后者是指機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物，這種新生物常形成局部腫塊而得名。

Summary

Loss of tissue (erosion, ulcer, cavity, sinus,fistula) engendered by tissue necrosis and injury cause the defect of cells andtissue. consequently, the economy response compensatory repair by congenerousparenchymal regeneration is regenerative repair while repair by granulation iscalled fibrous repair, due to distinctive regenerative capacity, the cells ofthe body have been divided into 3 groups:

Permanentcells, such as nerve cell, myocardial cells and muscle cells cannot divided ina regeneration response to tissue injury.

Stablecells, like hepatic cells, kidney tubular cells have superior regenerativecapability.

Labilecells, like the skin epidermal cells, mucosa epithelioglandular cells, havemassive regenerative potentiality.

Thenewly formed, highly vascularized connective tissue with a component of anacute inflammatory exudation is known as granulation tissue. this type oftissue not only can fill up the defect of tissue and wound caused by injury andother ,but also can organize necrosis tissue,exudation,blood clot,etc.mostgranulation is followed by scarring,Normally,tissue regeneration is accompaniedby granulation,but extensive fibrocyte regeneration possibly lead to tissuefibrosis,eg.hepatocirrhosis,pulmonary fibrosis.

Reconstructive activities are acomplex process consists of tissue regeneration and granulation proliferationand scarring. At the sametime, this process is influenced by different circumstance,therefore, there are healing by “first intention”, healing by second intentionand “healing under scab”. Meanwhile reconstructive activities are not onlyinfluenced by regenerative capacity but also regulated by cellular factors(eg.platelet derived growth factor, fiblast growth factor, epidermal growthfactor, transforming growth factor) and other factors.

復(fù)習(xí)思考題

1．各種細(xì)胞的再生能力是如何進(jìn)行分類的？各類的再生細(xì)胞有哪些？

2．損傷修復(fù)過(guò)程中肉芽組織的形態(tài)特點(diǎn)、作用及結(jié)局如何？

3．某腿部有一膿腫，潰破形成深部潰瘍，另于腹壁因接受外科手術(shù)而有一手術(shù)切口，經(jīng)治療后兩處創(chuàng)口均已愈合，請(qǐng)說(shuō)明這兩種創(chuàng)傷愈合過(guò)程及各有何特點(diǎn)？

主要參考文獻(xiàn)

1．Werb Z. ECM and cell surface proteolysis regulating cellularecology. cell, 1997,91:439-442

2．Martinez—Hernandez A. Repair, regeneration, and fibrosis, In Rubin E and FarberJL, eds. Pathology. 3rd ed. Philadelphia:Lippincott—Raven, 1998,76-103.

3．Martin P. Wound healing—aiming for perfect skin regeneration.Science, 1997,276:75-81.

4．李甘地主編. 病理學(xué). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2001.34-57.

5．Meclain SA, Simon M, Jones E, et al, Mesenchymal cellactivation is the rate—limiting step of granulation tissue induction. Am J Pothol, 1996,149(4):1257.

附：臨床病理討論

CPC病例2

王××，男，12歲，因“車禍左小腿疼痛活動(dòng)受限2小時(shí)“入院。患者2小時(shí)前被車撞倒在地，當(dāng)時(shí)左小腿彎曲、疼痛，不能活動(dòng)。入院檢查：體溫37^。C，脈搏100次/分，血壓90/60mmHg，左小腿腫脹，短縮，局部有壓痛，可觸及骨擦感，左小腿不能活動(dòng)。

B超：腹內(nèi)臟器未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)均正常。

X線檢查：胸部未見(jiàn)異常。左脛骨中下段1/3斜形完全性骨折，左腓骨上1/3骨折。

臨床處理：行跟骨牽引術(shù)并抗感染、防止出血。術(shù)后X線報(bào)告對(duì)位、對(duì)線尚可。術(shù)后一周再次復(fù)查，結(jié)果同前。一月后復(fù)查，對(duì)位、對(duì)線良好，見(jiàn)少量骨痂形成。牽引一月后改為石膏固定二月。

討論：1、該骨折愈合屬于哪種類型的修復(fù)？

2、骨折愈合的基本過(guò)程如何？

3、哪些因素可影響骨折的愈合？

　　　　　　　　　　　　　　   　　　　�。ɡッ麽t(yī)學(xué)院　崔進(jìn))