二、發(fā)病機制
尿毒癥的發(fā)病機制十分復雜，至今尚未完全闡明。目前認為，主要與代謝產物及內源性毒物在體內蓄積有關。尿毒癥患者體內有百余種代謝產物或毒性物質含量高于正常值，其中有一些被認為與尿毒癥的特異性癥狀有關，稱之為尿毒癥毒素(uremia toxin)。常見的尿毒癥毒素為蛋白質代謝產物、腸道細菌分解產物以及內分泌激素等。迄今為止對尿毒癥毒素的研究仍十分有限，下面介紹幾種比較公認的尿毒癥.
1.甲狀旁腺素 PTH是由甲狀旁腺分泌的一種內分泌激素，正常人血液中存在一定量的PTH，尿毒癥時，普遍存在甲狀旁腺功能亢進和PTH異常增高，切除甲狀旁腺則可使尿毒癥的多種癥狀減輕或消失，說明PTH在尿毒癥的發(fā)生中起到重要作用。高濃度的PTH可引起：①細胞內鈣離子增多，引起鈣鹽沉積。鈣鹽沉積于皮膚和神經未梢，引起皮膚瘙癢；沉積于軟組織引起軟組織鈣化甚至壞死；鈣進入施萬細胞或觸突，造成周圍神經損害；鈣與鋁沉積于腦，引起尿毒癥癡呆；②物質代謝紊亂。PTH可抑制胰島素分泌而使葡萄糖耐量降低；促進蛋白質分解使血中非蛋白氮增高，促進低蛋白血癥的形成；引起脂肪代謝紊亂，造成依賴脂肪酸供能的心肌和骨骼肌發(fā)生病變；③刺激促胃液素分泌，使胃酸分泌增多，促進潰瘍形成；④抑制紅細胞生成，減少紅細胞的存活期，為慢性腎功能不全時貧血的原因之一；⑤抑制中性粒細
胞遷移，抑制T淋巴細胞功能及B細胞增殖，此為尿毒癥患者易遭受感染的重要原因。此外，高PTH還可促進腎性骨營養(yǎng)不良的發(fā)生。PTH異常增高的主要原因是腺體分泌增加，而不是腎臟清除減少，高通量透析能清除部分PTH，但對血PTH濃度影響較小，可能被腺體自身穩(wěn)態(tài)適應所代償。
2．胍類化合物 胍類化合物是體內精氨酸的代謝產物，主要包括甲基胍、胍基琥珀酸和肌酐等。慢性腎功能不全患者肝臟中精氨酸水平增高，且出現精氨酸代謝異常，使胍類化合物的生成增多，加之腎臟排泄功能障礙，引起體內胍類化合物蓄積。甲基胍被認為是胍類化合物中毒性最強的毒素，正常人腦脊液中檢測不出甲基胍的存在，血液中的甲基胍含量甚微，約為80 μg／L，慢性腎功能不全患者及動物腦脊液中均可檢出甲基胍，血液中的甲基胍可達正常值的7O-80倍。甲基胍是NO合成的抑制劑，可抑制乙酰膽堿誘導的血管擴張，引起血管收縮、高血壓、缺血性腎小球損傷、免疫缺陷、神經傳導速度下降、意識障礙；引起肌張力亢進、肌痙攣，誘導抽搐；抑制骨髓造血功能，促進紅細胞自溶，從而促進貧血。胍基琥珀酸能抑制血小板功能，引起出血，溶血、心功能異常等。肌酐可導致溶血和嗜睡等。
3．尿素 尿素是體內含量最高的蛋白質終末代謝產物，尿素作為一種尿毒癥毒素目前仍頗具爭議。持肯定意見者認為，尿素或其分解代謝產物——氰酸鹽可引起部分尿毒癥癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、出血傾向、糖耐量降低、體溫下降及醫(yī)學全在線昏迷等。近年來還證明，氰酸鹽能使氨基酸和蛋白質發(fā)生氨基甲酰化，氨基酸中的氨基甲酰化后即不能與另一氨基酸的羧基結合，引起蛋白質合成障礙，若突觸膜蛋白發(fā)生氨基甲�；筛蓴_高級神經中樞的整合功能，產生疲乏、頭痛、嗜睡等癥狀，各種酶與激素的氨基甲酰化能使其活性降低，影響物質代謝乃至器官功能：
4．胺類 胺類包括脂肪族胺、芳香族胺(酪胺、苯丙胺)和多胺(精胺、亞梢胺、腐胺和尸胺)，多為細菌的代謝產物。脂肪族胺可引起感覺遲鈍、精神異常、肌陣攣、撲翼樣震顫等；芳香族胺對腦payment-defi.com/jianyan/組織氧化、琥珀酸氧化及多巴羧化酶活性均有抑制作用；脂肪族胺與芳香族胺可能與尿毒癥腦病有關；多胺可引起厭食、惡心、嘔吐、共濟失調、癲癇發(fā)作等；還可抑制促紅素的生成，促進紅細胞溶解，與腎性貧血的發(fā)生有關；此外，多胺還可抑制Na+—K+—ATP酶活性，增加微血管壁的通透性，促進腹水、肺水腫和腦水腫的發(fā)生。
5.晚期糖基化終末產物 晚期糖基化終末產物是體內多種蛋白質的氨基酸、脂質和脂蛋白經非酶促糖基化反應產生的終末產物，此外，碳水化合物、脂質、氨基酸的自身氧化產物也可通過與蛋白質相互作用生成之。生理悄況下，它是機體清除衰老組織、進行結構重建的信號。尿毒癥患者血漿及組織液中晚期糖基化終末產物含量明顯升高，主要由于生成增多所致。晚期糖基化終末產物具有較強的蛋白質交聯活性，從而修飾體內一些酶和蛋白質，啟動一系列炎癥反應；其修飾的β2—微球蛋白是透析相關性淀粉樣變的淀粉樣物質的主要成分。晚期糖基化終末產物被認為與尿毒癥時心血管并發(fā)癥及透析相關的淀粉樣變性發(fā)生有關。
6．酚類 酚類主要由芳香族氨基酸經腸道細菌作用而產生。尿毒癥時，由于肝臟的生物轉化功能降低和腎臟排泄功能障礙，使血漿中酚類含量增高。酚類可抑制大腦和肝臟對氧的攝取，抑制腦的能量代謝，抑制Na+—K+—ATP酶活性，從而引起中樞神經抑制和肝細胞活性抑制，腎小管Na+—K+—ATP酶抑制可干擾腎小管對溶質的轉運，有證據表明，酚類可誘導和促進腎小球硬化。此外，酚類可抑制血小板聚集，抑制血小板第三因子的活性。
必須指出，尿毒癥是一個很復雜的臨床綜合征，很難將尿毒癥綜合征的某些方面歸因于某種單一的毒素，而且，有些物質單獨可能不起毒性作用，但合并在一起時則引起尿毒癥效應或毒性效用增強，這方面的研究還亟待深入。除了尿毒癥毒素外，尿毒癥的發(fā)生還可能與水、電解質及酸堿平衡紊亂、內分泌功能障礙有密切關系。
