精神失常 (psychiatric disorders) 是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病。治療這類疾病的藥物統(tǒng)稱為抗精神失常藥。根據(jù)臨床用途，分為三類：即抗精神病藥 (antipsychotic drugs) 、抗躁狂抑郁癥藥 (antimanic and antidepressive drugs) 及抗焦慮藥 (antianxiety drugs) 抗精神病藥主要用于治療精神分裂癥及其他精神失常的躁狂癥狀。
根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可將常用抗精神病藥分為吩噻嗪類 (phenothiazines) 、硫雜蒽類 (thioxanthenes) 、丁酰苯類 (butyrophenones) 、及其他藥物。 吩噻嗪是由硫、氮原子聯(lián)結(jié)兩個苯環(huán) ( 稱為吩噻嗪母核 ) 的一類化合物。根據(jù)其側(cè)鏈基團不同，分為二甲胺類、哌嗪類及哌啶類。
氯丙嗪 (chlorpromazine) 又稱冬眠靈 (wintermin) 。
【體內(nèi)過程】口服或注射均易吸收，但吸收速度受劑型、胃內(nèi)食物的影響，如同時服用膽堿受體阻斷藥，可顯著延緩其吸收�？诜缺� 2 ～ 4 小時血漿藥物濃度達峰值，肌注吸收迅速，但因刺激性強應(yīng)深部注射，其生物利用度比口服大 3 ～ 4 倍，這與口服具有首過效應(yīng)有關(guān)。吸收后，約 90% 與血漿蛋白結(jié)合。氯丙嗪具有高親脂性，易透過血腦屏障，腦組織中分布較廣，以下丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和海馬等部位濃度最高，腦內(nèi)濃度可達血漿濃度的 10 倍。氯丙嗪主要經(jīng)肝微粒體酶代謝成去甲氯丙嗪、氯吩噻嗪、甲氧基化或羥化產(chǎn)物及葡萄糖醛酸結(jié)合物。氯丙嗪及其代謝物主要經(jīng)腎排泄。老年患者對氯丙嗪的代謝與消除速率減慢。不同個體口服相同劑量氯丙嗪后，血漿藥物濃度相差可達 10 倍以上，因此，臨床用藥應(yīng)payment-defi.com/yishi/個體化。氯丙嗪排泄緩慢，停藥后 2 ～ 6 周，甚至 6 個月，尿中仍可檢出，這可能是氯丙嗪脂溶性高，蓄積于脂肪組織的結(jié)果。
【藥理作用及臨床應(yīng)用】氯丙嗪主要對 DA 受體有阻斷作用，另外也能阻斷α受體和 M 受體等。因此，其藥理作用廣泛而復(fù)雜。
DA 受體存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。至少有 D1 和 D2 二種亞型。 D1 受體與 GS 蛋白相偶聯(lián)，激動時可經(jīng) GS 蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，使 cAMP 增加。在外周引起血管擴張，心肌收縮增強。但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能尚不清楚。 D2 受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)見于腦內(nèi) DA 能神經(jīng)通路。腦內(nèi) DA 通路有多條，其中主要的是黑質(zhì) - 紋狀體通路、中腦 - 邊緣葉通路和中腦 - 皮質(zhì)通路。前者與錐體外系的運動功能有關(guān)，后兩條通路與精神、情緒及行為活動有關(guān)。此外還有結(jié)節(jié) - 漏斗通路，與調(diào)控下丘腦某些激素的分泌有關(guān)。 D2 受體與 Gi 蛋白相偶聯(lián)，激動時抑制腺苷酸環(huán)化酶，另還能開放鉀通道。氯丙嗪對腦內(nèi) DA 受體缺乏特異的選擇性，因而作用多樣。
1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)
(1) 抗精神病作用 正常人一次口服氯丙嗪 100mg 后，出現(xiàn)安定、鎮(zhèn)靜、感情淡漠和對周圍事物少起反應(yīng)，在安靜環(huán)境中易誘導(dǎo)入睡。精神病患者用藥后，在不引起過分鎮(zhèn)靜的情況下，可迅速控制興奮躁動。繼續(xù)用藥，可使幻覺、妄想、躁狂及精神運動性興奮逐漸消失，理智恢復(fù)，情緒安定，生活自理。氯丙嗪抗幻覺及抗妄想作用一般需連續(xù)用藥 6 周至 6 個月才充分顯效，且無耐受性。但連續(xù)用藥后，安定及鎮(zhèn)靜作用則逐漸減弱，出現(xiàn)耐受性。
臨床上主要應(yīng)用氯丙嗪治療各型精神分裂癥，對急性患者療效較好，但無根治作用，必須長期服用以www.med126.com維持療效，減少復(fù)發(fā)。此外，也可用于治療躁狂癥及其他精神病伴有的興奮、緊張及妄想等癥狀。
氯丙嗪抗精神病的作用機制未定。早年發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類可提高動物腦內(nèi) DA 的主要代謝產(chǎn)物高香草酸 (HVA) 的生成率。這意味著 DA 的更新增加，因而推測這是由于吩噻嗪類阻斷了腦內(nèi) DA 受體，代償性地加速了突觸前膜中 DA 的合成與代謝的結(jié)果。還發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類增加 DA 的更新率與其作用強度相平行。后又發(fā)現(xiàn)，吩噻嗪類可抑制腦內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性。對該酶的抑制程度又與它們的臨床療效相一致。此外，以放射配體結(jié)合分析法又發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類可與 3H- 氟哌啶醇及 3H-DA 競爭腦內(nèi)特異性結(jié)合部位 (DA 受 ) ，而競爭力的強弱與吩噻嗪類抗精神病作用強度相平行。目前認(rèn)為精神分裂癥的臨床癥狀是由于腦內(nèi) DA 功能過強所致，且腦內(nèi) D2 受體密度已特異性地增高。吩噻嗪類是 D2 受體的強大拮抗劑。因此認(rèn)為吩噻嗪類抗精神病的作用是通過阻斷中腦 - 邊緣葉及中腦 - 皮質(zhì)通路中的 D2 受體而發(fā)生的。
(2) 鎮(zhèn)吐作用 氯丙嗪有強大鎮(zhèn)吐作用，可對抗去水嗎啡的催吐作用，大劑量則直接抑制嘔吐中樞。去水嗎啡對延腦第四腦室底部極后區(qū)的催吐化學(xué)感受區(qū) (chemoreceptor trigger zone,CTZ) 的 D2 受體有強大的激動作用，可見氯丙嗪的鎮(zhèn)吐作用是阻斷 CTZ 的 D2 受體所致。但氯丙嗪對刺激前庭引起的嘔吐無效。對頑固性呃逆有效。臨床用于治療多種疾病引起的嘔吐，如癌癥，放射病及某些藥物引起的嘔吐。
(3) 對體溫調(diào)節(jié)的影響 氯丙嗪抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，因而機體體溫隨環(huán)境溫度變化而升降。在低溫環(huán)境中體溫降低；而在高溫環(huán)境則體溫升高。氯丙嗪不僅降低發(fā)熱體溫，而且也能略降正常體溫。臨床上以物理降溫配合氯丙嗪用于低溫麻醉。如合用某些中樞抑制藥，可使患者處于深睡，體溫、代謝及組織耗氧量均降低的狀態(tài)，稱為人工冬眠療法。可用作嚴(yán)重感染，中毒性高熱及甲狀腺危象等病癥的輔助治療。
(4) 加強中樞抑制藥的作用 氯丙嗪可加強麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇的作用。上述藥物與氯丙嗪合用時，應(yīng)適當(dāng)減量，以免加深對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制。
(5) 對錐體外系的影響 氯丙嗪阻斷黑質(zhì) - 紋狀體通路的 D2 受體，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能占優(yōu)勢。因而在長期大量應(yīng)用時可出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)。
2. 植物神經(jīng)系統(tǒng) 氯丙嗪具有明顯的α受體阻斷作用，可翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓效應(yīng)，同時還能抑制血管運動中樞，并有直接舒張血管平滑肌的作用，因而擴張血管、降低血壓。但反復(fù)用藥降壓作用減弱，故不適于高血壓病的治療。氯丙嗪尚可阻斷 M 膽堿受體，但作用弱，無治療意義。
3. 內(nèi)分泌系統(tǒng) 結(jié)節(jié) - 漏斗處 DA 通路的主要功能是調(diào)控下丘腦某些激素的分泌。氯丙嗪可阻斷該通路的 D2 受體，減少下丘腦釋放催乳素抑制因子，因而使催乳素分泌增加，引起乳房腫大及泌乳。乳腺癌患者禁用氯丙嗪。此外能抑制促性腺釋放激素的分泌，使卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少，引起排卵延遲；以及抑制促皮質(zhì)激素和生長激素的分泌。后一作用可試用于治療巨人癥。
【不良反應(yīng)】氯丙嗪安全范圍大，但長期大量應(yīng)用，不良反應(yīng)較多。
1. 一般不良反應(yīng) 有嗜睡、無力、視力模糊、鼻塞、心動過速、口干、便秘等中樞神經(jīng)及植物神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。長期應(yīng)用可致乳房腫大、閉經(jīng)及生長減慢等。氯丙嗪局部刺激性較強，不應(yīng)作皮上注射。靜脈注射可引起血栓性靜脈炎，應(yīng)以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。靜注或肌注后，可出現(xiàn)體位性低血壓，應(yīng)囑患者臥床 1 ～ 2 小時后方可緩慢起立。
2. 錐體外系反應(yīng) 是長期大量應(yīng)用氯丙嗪治療精神分裂癥時最常見的副作用，其發(fā)生率與藥物劑量、療程和個體因素有關(guān)。其表現(xiàn)為：①帕金森綜合征，出現(xiàn)肌張力增高、面容呆板 ( 面具臉 ) 、動作遲緩、肌肉震顫、流涎等；②急性肌張力障礙多出現(xiàn)于用藥后 1 ～ 5 天，由于舌、面、頸及背部肌肉痙攣，患者出現(xiàn)強迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難；③靜坐不能 (akathisia) 患者出現(xiàn)坐立不安，反復(fù)徘徊。以上三種癥狀可用膽堿受體阻斷藥安坦緩解之。此外還可引起一種少見的錐體外系反應(yīng)癥狀，遲發(fā)性運動障礙 (tardive dyskinesia) 或遲發(fā)性多動癥，表現(xiàn)為不自主、有節(jié)律的刻板運動，出現(xiàn)口 - 舌 - 頰三聯(lián)癥，如吸吮、舐舌、咀嚼等。若早期發(fā)現(xiàn)及時停藥可以恢復(fù)，但也有停藥后仍難恢復(fù)。應(yīng)用膽堿受體阻斷藥反可使之加重。造成遲發(fā)性運動障礙的原因可能與氯丙嗪長期阻斷突觸后 DA 受體，使 DA 受體數(shù)目增加，即向上調(diào)節(jié)有關(guān)。
3. 過敏反應(yīng) 常見皮疹、光敏性皮炎。少數(shù)患者出現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疸。也有少數(shù)患者出現(xiàn)急性粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)立即停藥，并用抗生素預(yù)防感染。
【急性中毒】一次吞服超大劑量 (1 ～ 2 克 ) 氯丙嗪后，可發(fā)生急性中毒，出現(xiàn)昏睡、血壓下降達休克水平，并出現(xiàn)心動過速、心電圖異常 (P-R 間期或 Q-T 間期延長， T 波低平或倒置 ) ，應(yīng)立即進行對癥治療。
【禁忌證】氯丙嗪能降低驚厥閾，誘發(fā)癲癇，有癲癇史者禁用。昏迷患者 ( 特別是應(yīng)用中樞抑制藥后 ) 禁用。伴有心血管疾病的老年患者慎用，冠心病患者易致猝死應(yīng)加注意。嚴(yán)重肝功能損害者禁用。
