第 11 次課 授課時(shí)間： 年 月 ～ 月 日
課程名稱 | 年級(jí) | 2006 | 專業(yè)、層次 | 臨床等 本科 | ||||
授課教師 | 高 燕 | 職稱 | 講師 | 課型（大、小) | 理論 | 學(xué)時(shí) | 3 | |
授課題目 | 腫瘤免疫、移植免疫 | |||||||
基本教材及主要參考書 | 陳慰峰，主編. 醫(yī)學(xué)免疫學(xué). 北京：人民衛(wèi)生出版社. 2004 | |||||||
目的與要求： 掌握 腫瘤抗原的分類和特征。 熟悉 機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答；腫瘤的免疫逃逸機(jī)制。 了解 腫瘤的免疫診斷和防治原則。 掌握 同種異基因移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)及直接識(shí)別與間接識(shí)別的異同。 熟悉 同種異型基因移植排斥的類型及其效應(yīng)機(jī)制。 了解 同種異基因移植排斥的防治原則。 | ||||||||
教學(xué)內(nèi)容與時(shí)間安排、教學(xué)方法： 復(fù)習(xí)： 5分鐘 腫瘤免疫 5分鐘 一、腫瘤抗原 20分鐘 二、機(jī)體的抗腫瘤免疫 10分鐘 三、腫瘤的免疫逃逸機(jī)制 20分鐘 移植免疫 5分鐘 一、同種異型移植排斥的機(jī)制 15分鐘 二、同種異型移植排斥的類型及效應(yīng)機(jī)制 15分鐘 小結(jié) 5分鐘 教學(xué)方法：講授 | ||||||||
教學(xué)重點(diǎn)及如何突出重點(diǎn)、難點(diǎn)及如何突破難點(diǎn)： 重點(diǎn)： 腫瘤抗原的分類和特征；同種異基因移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)及直接識(shí)別與間接識(shí)別的異同 難點(diǎn)： 腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，同種異基因移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)及直接識(shí)別與間接識(shí)別的異同 幫助學(xué)生概括、歸納 | ||||||||
教研室審閱意見： 教研室主任簽名： 年 月 日 | ||||||||
基本內(nèi)容 | 教學(xué)手段 | 課堂設(shè)計(jì)和時(shí)間安排 |
復(fù)習(xí)： 腫瘤免疫 腫瘤：機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織細(xì)胞在基因水平上失去正常生長(zhǎng)控制機(jī)制，導(dǎo)致自身細(xì)胞克隆性、惡性轉(zhuǎn)化所致。（腫瘤細(xì)胞對(duì)機(jī)體有害，來源于自身細(xì)胞又不同于自身細(xì)胞) “免疫監(jiān)視”(immunosurveillance)學(xué)說: 免疫系統(tǒng)可監(jiān)視腫瘤的發(fā)生并通過細(xì)胞免疫機(jī)制殺滅腫瘤，若免疫監(jiān)視功能低下則可能發(fā)生腫瘤。 腫瘤免疫學(xué)(tumor immunology)： 研究腫瘤及其相關(guān)分子的免疫原性、機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答、機(jī)體免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系以及腫瘤的免疫學(xué)診斷和免疫防治的科學(xué)。 全世界每年大約有700萬人死于腫瘤，我國(guó)每年腫瘤死亡人數(shù)亦高達(dá)100多萬，目前尚無有效控制方法。 一、腫瘤抗原 (tumor antigen) 是指細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原及過度表達(dá)的抗原的總稱。 ¤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生新的蛋白； ¤點(diǎn)突變或基因重組致細(xì)胞內(nèi)癌基因活化，促使表型改變； ¤隨機(jī)突變； ¤胚胎抗原的過度表達(dá)或分化抗原的異常表達(dá) 根據(jù)腫瘤抗原分布的范圍，可將其分為腫瘤特異性抗原和腫瘤相關(guān)抗原。 （一)腫瘤特異性抗原（TSA) 是腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的新抗原。 此類抗原一般是通過動(dòng)物腫瘤排斥實(shí)驗(yàn)所證實(shí)， 故又稱為腫瘤特異性移植抗原或腫瘤排斥抗原 1、理化因素誘發(fā)的腫瘤特異性抗原 特點(diǎn)：免疫原性弱、特異性強(qiáng)、高度異質(zhì)性。 2、病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 特點(diǎn)：無種系、個(gè)體和器官特異性，但具有病毒特異性；具有較強(qiáng)的免疫原性 3、自發(fā)性腫瘤抗原 （二)腫瘤相關(guān)性抗原(TAA)： 是指一些腫瘤細(xì)胞表面糖蛋白或糖脂成分，在正常細(xì)胞上有微量表達(dá)，但在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)明顯增高，不是腫瘤細(xì)胞所特有的成分。包括某些糖蛋白、胚胎性抗原等。 1、胚胎抗原 是宿主胚胎發(fā)育階段由胚胎組織產(chǎn)生的，在胚胎后期或出生后減少或消失，癌變時(shí)重新產(chǎn)生 機(jī)制：可能是使基因去阻遏 分類 ： ￡分泌性 如：甲種胎兒球蛋白（AFP) ￡膜結(jié)合性 如：癌胚抗原（CEA) 胚胎抗原的臨床意義： 可用于某些腫瘤的免疫學(xué)診斷，也可作為免疫學(xué)治療的靶抗原。 2、分化抗原 又稱組織特異性抗原，是特定組織正常分化到一定階段所特有的標(biāo)志。 發(fā)生于某一組織的腫瘤則往往表達(dá)這一組織的分化抗原，臨床上可將其作為腫瘤起源的診斷性標(biāo)志。 二、機(jī)體的抗腫瘤免疫 （一)非特異性抗腫瘤免疫 1、MBL途徑激活補(bǔ)體而溶解腫瘤細(xì)胞 2、NK細(xì)胞的殺瘤效應(yīng) 3、Mφ的殺瘤效應(yīng) 4、γδ+T細(xì)胞的殺瘤效應(yīng) （二)特異性抗腫瘤免疫 1、抗腫瘤的細(xì)胞免疫機(jī)制 ￡CD4+T細(xì)胞 參與B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和CTL的活化和抗瘤效應(yīng)。 ￡CD8+T細(xì)胞 2、抗腫瘤的體液免疫機(jī)制 （1)激活補(bǔ)體的溶細(xì)胞作用 （2)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC) （3)抗體的免疫調(diào)理作用 （4)抗體的封閉作用 （5)抗體干擾黏附作用 三、腫瘤的免疫逃避機(jī)制 * 腫瘤逃逸(sneaking through) 腫瘤早期瘤細(xì)胞量少、腫瘤抗原編碼基因突變 →干擾或逃避機(jī)體對(duì)腫瘤抗原的免疫識(shí)別 * 免疫刺激（immune stimulating) 機(jī)體對(duì)少量腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答不足以殺傷腫瘤，反而刺激瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。 （一)腫瘤細(xì)胞缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分 1、腫瘤抗原的免疫原性弱及抗原調(diào)變 腫瘤抗原可發(fā)生表位減少或丟失，從而逃逸免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷，此現(xiàn)象稱為“抗原調(diào)變” （antigen modulation)。 2、MHC分子表達(dá)異常 3、腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被“封閉” “抗原覆蓋”是指腫瘤細(xì)胞表面抗原可能被某些非特異性成分覆蓋。 血清中存在封閉因子（blocking factor)，可封閉瘤細(xì)胞表面的抗原決定基或效應(yīng)細(xì)胞的抗原識(shí)別受體，使瘤細(xì)胞逃脫效應(yīng)細(xì)胞的識(shí)別和殺傷。 4、腫瘤抗原加工、處理和遞呈障礙 5、腫瘤細(xì)胞協(xié)同刺激分子表達(dá)異常 （二)腫瘤細(xì)胞的“漏逸” 指由于腫瘤細(xì)胞的迅速生長(zhǎng)超越了機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)的限度，使宿主不能有效的清除大量生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞。 （三)腫瘤抗原誘導(dǎo)免疫耐受 * 幼稚淋巴細(xì)胞接觸腫瘤抗原→誘發(fā)免疫耐受 （四)腫瘤細(xì)胞抗凋亡或誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡 * 瘤細(xì)胞內(nèi)Fas信號(hào)傳導(dǎo)分子獲得性缺陷 →抵制FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 * 瘤細(xì)胞高表達(dá)FasL →活化的腫瘤特異性T細(xì)胞（高表達(dá)Fas)凋亡 （五)T細(xì)胞表達(dá)免疫相關(guān)分子或胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常 （六)腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制性因子 腫瘤細(xì)胞可分泌IL-10、TGF-β、VEGF和PGE2等細(xì)胞因子，抑制機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。
移植免疫：指機(jī)體接受其他個(gè)體的細(xì)胞，組織或器官后，機(jī)體與移植物相互作用所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。 移植物（graft) ：被移植的細(xì)胞、組織或器官 供者 (donor ) ：提供移植物的個(gè)體 受者（recipient )：接受移植物的個(gè)體 移植的分類 ①自體移植(autologous graft): 移植物取自受者自身 ②同種同基因移植(syngeneic graft):遺傳背景完全相同的兩個(gè)個(gè)體間移植 ③同種異型移植(allogeneic graft):同種不同個(gè)體間的移植 ④異種移植(xenogeneic graft):不同種屬個(gè)體間的移植 一、同種異型移植排斥的機(jī)制 （一)基本概念 移植排斥: 受者免疫系統(tǒng)識(shí)別移植抗原后產(chǎn)生免疫應(yīng)答，進(jìn)而破壞移植物的過程. 移植排斥反應(yīng)與特異性免疫應(yīng)答的 共同點(diǎn)：抗原特異性、免疫記憶性、區(qū)分“自己”與“非己” ； 不同點(diǎn)：抗原為移植抗原。 （二)引起同種移植排斥反應(yīng)的（靶)抗原 1.主要組織相容性抗原： HLA系統(tǒng)（HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗原) 1)供者HLA的雙重作用 宿主抗移植物反應(yīng)（host versus graft rejection，HVGR) 作為同種異體抗原介導(dǎo)宿主免疫活性細(xì)胞引起的抗移植物的排斥反應(yīng)。 移植物抗宿主反應(yīng)（ graft versus host rejection，GVHR) 作為重要的膜分子參與移植物中的免疫活性細(xì)胞介導(dǎo)的抗宿主反應(yīng)。 2)受體的免疫細(xì)胞對(duì)移植物表面HLA的識(shí)別 2.次要組織相容性抗原：mH（引起較弱的排斥反應(yīng)) 供受者HLA完全配型情況下發(fā)生的輕度、緩慢的移植排斥反應(yīng)，與個(gè)體間存在的mHA密切相關(guān)，HLA和mHA均不相同時(shí)排斥反應(yīng)會(huì)更加強(qiáng)烈。 3.其他組織相容性抗原 1)ABO抗原系統(tǒng) ABO血型抗體是天然抗體，可預(yù)存于供者體內(nèi)針對(duì)移植物血管內(nèi)皮表面的ABO抗原發(fā)生血管排斥，導(dǎo)致移植失敗。 * ABO血型：不僅存在于紅細(xì)胞表面，也廣泛存在于除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的各種組織細(xì)胞表面，并可分布于體液及分泌液中。 * 供者與受者ABO血型不配合 ?受者血清中天然血型抗體與移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的血型抗原結(jié)合 ?激活補(bǔ)體，介導(dǎo)II型超敏反應(yīng) ?血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管內(nèi)凝血 （超急性排斥反應(yīng)) 2)組織特異性抗原：表達(dá)在特定細(xì)胞、組織和器官表面的抗原稱為組織特異性抗原； * 不同組織器官的組織特異性抗原不同，移植后發(fā)生排斥反應(yīng)的強(qiáng)度亦各異。皮膚、腎、肝臟依次減弱。 （三)識(shí)別機(jī)制（T細(xì)胞對(duì)同種異型抗原多大識(shí)別包括直接識(shí)別和間接識(shí)別兩種模式/單向移植排斥模式) （1)直接識(shí)別途徑(direct recognition)： * 受者T細(xì)胞TCR特異性識(shí)別供者APC所提呈的同種異型MHC抗原：既可識(shí)別完整的同種異型payment-defi.comMHC分子天然結(jié)構(gòu)，也可識(shí)別同種異型MHC分子-抗原肽復(fù)合物。 * 特點(diǎn)：速度快、強(qiáng)度大，在急性排斥反應(yīng)中起主要作用。 *參與直接識(shí)別的T細(xì)胞約占T細(xì)胞總數(shù)的1%~10%，被稱為同種反應(yīng)性T 細(xì)胞( allo-reactive T cell)； * 它們對(duì)免疫抑制藥（如環(huán)孢素)比較敏感。 （2)間接識(shí)別途徑(indirect recognition)： * 受者APC對(duì)供者M(jìn)HC抗原進(jìn)行加工、處理，以MHC II類分子-抗原肽復(fù)合物的形式提呈給受者T 細(xì)胞，使之活化，引起排斥反應(yīng)。 * 特點(diǎn)：間接途徑有賴于受者的APC對(duì)同種異型抗原進(jìn)行加工、處理，其所引起的排斥反應(yīng)出現(xiàn)較晚。 * 參與間接識(shí)別的T 細(xì)胞約占T 細(xì)胞總數(shù)的0.01%~0.1%，由于此種T細(xì)胞須識(shí)別與自身MHC分子結(jié)合的移植抗原才能產(chǎn)生免疫應(yīng)答，故又被稱為自身MHC限制性T 細(xì)胞。 * 間接識(shí)別途徑對(duì)免疫抑制藥相對(duì)不敏感。 二、同種異基因移植排斥反應(yīng)的類型及效應(yīng)機(jī)制 （一)在實(shí)質(zhì)器官移植中，宿主對(duì)供者器官產(chǎn)生的排斥反應(yīng)稱為宿主抗移植物反應(yīng)（host versus graft reaction , HVGR)。 根據(jù)移植排斥反應(yīng)發(fā)生的快慢和病理變化特點(diǎn)，習(xí)慣上將其分為超急性排斥反應(yīng)、急性排斥反應(yīng)以及慢性排斥反應(yīng)三種類型。 1.超急性排斥反應(yīng)（hyperacute rpayment-defi.com/shiti/ejection ) 移植物血液循環(huán)恢復(fù)后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)（也可在24~48小時(shí))內(nèi)發(fā)生的排斥反應(yīng)，由體液免疫介導(dǎo)。 原因：同種器官移植中受者體內(nèi)預(yù)存Ab：即受者體內(nèi)預(yù)存抗供者同種異型抗原（如HLA抗原、ABO血型抗原、血小板抗原等)的抗體與移植物細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合 ①供、受者間ABO血型不相容 ②受者血液中含有抗供者白細(xì)胞，血小板的抗體。 移植術(shù)前反復(fù)多次輸血、多次妊娠、長(zhǎng)期血液透析或再次移植的個(gè)體，也可由于移植抗原與病原微生物具有共同抗原所致。 ③非免疫因素：如移植物缺血時(shí)間過長(zhǎng)，灌流沖洗不徹底等 * 組織病理學(xué)特點(diǎn)：早期引起毛細(xì)血管內(nèi)大量中粒聚集，小動(dòng)脈血栓形成，繼之出現(xiàn)缺血、變性、壞死。 2.急性排斥反應(yīng) 最常見，移植后1周至3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的排斥反應(yīng)，由細(xì)胞免疫介導(dǎo)。 * 免疫學(xué)基礎(chǔ)：受者T細(xì)胞直接識(shí)別供者APC表面同種異型MHC抗原，發(fā)生激活和增殖，并通過不同效應(yīng)機(jī)制損傷移植物。 * 組織病理學(xué)特點(diǎn)：腎間質(zhì)炎、血栓形成、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹增生、壞死、腎間質(zhì)水腫及單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。 * 急性血管排斥反應(yīng)（acute vascular rejection)： 宿主針對(duì)移植物血管的移植排斥反應(yīng)，體液免疫應(yīng)答與細(xì)胞免疫應(yīng)答機(jī)制均參與。 v急性體液排斥反應(yīng) v急性細(xì)胞排斥反應(yīng) 3.慢性排斥反應(yīng)（ chronic rejection ) 慢性排斥反應(yīng)多發(fā)生于移植后數(shù)月、甚至數(shù)年，是影響移植器官長(zhǎng)期存活的主要障礙 （1)免疫學(xué)因素: 慢性排斥反應(yīng)是急性排斥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作的結(jié)果，導(dǎo)致移植物組織的退行性變。體液免疫應(yīng)答與細(xì)胞免疫應(yīng)答機(jī)制均參與。 （2)非免疫學(xué)因素：局部缺血、再灌注損傷、免疫抑制劑毒副作用、巨細(xì)胞病毒( cytomagalo virus )感染、高血壓、糖尿病等均可參與慢性排斥的發(fā)生。 （二)在骨髓（造血干細(xì)胞)移植或其他免疫細(xì)胞移植中，移植物中的淋巴細(xì)胞可識(shí)別宿主抗原，進(jìn)而攻擊宿主的靶細(xì)胞，產(chǎn)生排斥，稱為移植物抗宿主反應(yīng)（graft versus host rejection，GVHR) 移植物中存在一定數(shù)量（供者)淋巴細(xì)胞，能識(shí)別受者的同種異型抗原，從而誘發(fā)針對(duì)受者的排斥反應(yīng)。 GVHR的發(fā)生條件： ①移植物中含一定數(shù)量成熟的淋巴細(xì)胞，尤其是成熟的T細(xì)胞； ②宿主的免疫功能狀態(tài)低下（被抑制或免疫缺陷)； ③供、受者間組織相容性差。 GVHR常見于骨髓、胸腺、脾等免疫器官移植或大量輸血后； 免疫學(xué)基礎(chǔ)：受者免疫功能嚴(yán)重低下，移植物中含大量免疫活性細(xì)胞，供、受者間組織相容性抗原不符等。GVHR最常發(fā)生于同種骨髓移植后，由此造成對(duì)宿主的損傷稱為移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD) 主要效應(yīng)細(xì)胞：骨髓移植物中成熟T細(xì)胞。 供者CD4+T細(xì)胞識(shí)別宿主組織相容性抗原 ?發(fā)生活化、增殖、分化，產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子 ?進(jìn)一步激活CTL、Mφ、NK細(xì)胞， ?直接或間接殺傷宿主靶細(xì)胞 | （補(bǔ)充) |
小 結(jié) |
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復(fù) 習(xí) 思 考 題 、 作 業(yè) 題 | 1. 什么是腫瘤抗原？可分為哪幾類？ 2. 試述機(jī)體的抗腫瘤免疫機(jī)制？ 3. 簡(jiǎn)述腫瘤的免疫逃逸機(jī)制。 4.同種異型抗原識(shí)別的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)；同種異基因移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)；直接識(shí)別與間接識(shí)別。 5.同種異型基因移植排斥的類型及其效應(yīng)機(jī)制。 6.同種異基因移植排斥的防治原則。 |
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實(shí) 施 情 況 及 分 析 |
