天熱藥物化學(xué)-電子教材:第十一章

第十一章   天然藥物的開發(fā)   

  Research andDevelopment of New Traditional Chinese Medicines

一、中藥新藥的分類

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行)附件一：中藥、天然藥物分類及申報(bào)資料要求中規(guī)定中藥、天然藥物分為11類

1未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑。（Ⅰ類)是指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從中藥、天然藥物中得到的未經(jīng)化學(xué)修飾的單一成份及其制劑。其單一成分的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。如青蒿素。

2未在國(guó)內(nèi)上市銷售的來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。（Ⅰ類)是指未被國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范,收載的中藥材及天然藥物制成的制劑。

3中藥材的代用品。（Ⅰ類)是指用來(lái)代替中藥材某些功能的藥用物質(zhì)，包括：（1)已被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥材；（2)未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)

如人工牛黃、人工麝香。它不同于用化學(xué)手段得到的物質(zhì)，它使通過對(duì)原有藥材的理化分析及藥理、生物活性等方面研究后，根據(jù)其主要有效組分或成分，混合培植而成，其基本的主要生物活性應(yīng)保持于原藥材類似。

4未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。（Ⅱ類)是指具有法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材原動(dòng)、植物新的藥用部位制成的制劑。其有效部位的含量應(yīng)占總提取物的50%以上。  

5 未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。（Ⅱ類)是指從中藥、天然藥物中提取的一類或數(shù)類成分制成的制劑。

6未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。（Ⅲ類)包括

(1) 傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑  包括古方、秘方、驗(yàn)方

(2)現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑  改變傳統(tǒng)處方組成的新制劑，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)自擬方，

7 未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物制成的注射劑。（Ⅱ類)其中包括水針、粉針、大輸液之間的相互改變及其它劑型改成的注射劑。

8 改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。（Ⅳ類)包括：

(1) 不同給藥途徑之間的相互改變的制劑

(2) 局部給藥改為全身給藥的制劑

9改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。（Ⅳ類)是指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。

10 改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。包括：

(1)工藝有質(zhì)的改變的制劑。主要是指再生產(chǎn)過程中改變提取溶媒、純化工藝或其他制備工藝條件等，使提取物的成分發(fā)生較大變化。

(2)工藝物質(zhì)的改變的制劑。

11 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。是指我國(guó)已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物制劑的注冊(cè)申請(qǐng)。

二、中藥新藥研制開發(fā)的程序

1.選題和立題（即新藥開發(fā)的思路)------確定研究對(duì)象（說(shuō)明處方來(lái)源，選題目的，選題依據(jù)及有關(guān)文獻(xiàn)資料綜述)

科學(xué)的選題與立題即是提出和確定本項(xiàng)研究所要解決的科學(xué)問題，其中包括創(chuàng)新探索，目前隨著新藥審批改革，對(duì)中藥新藥研究要求提高，難度相應(yīng)增大，同時(shí)中藥的研制水平也有了很大提高，相當(dāng)有效的新藥不斷涌現(xiàn)，因此對(duì)中藥新藥的開發(fā)的選題和立題至關(guān)重要。選題得當(dāng)與否，往往是中藥新產(chǎn)品開發(fā)能否成功的關(guān)鍵，它直接影響產(chǎn)品開發(fā)的前景，企業(yè)的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

（1)創(chuàng)新性

 在中藥新藥研制上，首先要由超前意識(shí)，應(yīng)立足于創(chuàng)新，即使是用古方驗(yàn)方研制新藥也應(yīng)有新的發(fā)展，如天津中藥集團(tuán)生產(chǎn)的“藿香正氣膠囊”一面市,就迅速占領(lǐng)了北京等主要消費(fèi)市場(chǎng)，使同種的老劑型受到極大沖擊。 如浙江中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院開發(fā)的康萊特注射液就是用現(xiàn)代高新技術(shù)研制而成的多功能抗腫瘤新藥，其處方是以中藥（薏苡仁)為原材料，提取有效部位（薏苡仁油)，加天然乳化劑等制備成供靜脈滴注用乳劑。該課題創(chuàng)新之處即是采用了與以往不同的提取工藝方法，在提取到特有的抗癌有效成分的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了新穎的劑型-靜脈用乳劑（包括口服)，解決了當(dāng)初對(duì)脂溶性成分不能體內(nèi)直接注射的難題，同時(shí)又可大劑量直接進(jìn)入人體產(chǎn)生效果，即直接抑殺癌細(xì)胞，抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，又有提高機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體高能量營(yíng)養(yǎng)，還兼顯著鎮(zhèn)痛作用，先后向十四個(gè)國(guó)家申請(qǐng)了專利，并取得中國(guó)、美國(guó)、俄羅斯、菲律賓等國(guó)的發(fā)明專利證書。又如日本的救心丸是在我國(guó)六神丸原方基礎(chǔ)上加了人參、沉香等藥物而制成的，它除了有解毒消炎、鎮(zhèn)痛效應(yīng)外，還具有強(qiáng)心作用，成為治療人體循環(huán)系統(tǒng)，尤其是心臟病的有效藥物，該產(chǎn)品年出口額高達(dá)9000萬(wàn)美元

（2)科學(xué)性

中藥新藥開發(fā)的科學(xué)性主要體現(xiàn)在選題是否有科學(xué)依據(jù)，組方是否符合中醫(yī)藥中醫(yī)藥理論，制劑工藝是否合理，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合部頒標(biāo)準(zhǔn)，臨床與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是否切實(shí)可行。

選題首先藥考慮組方的合理性與有效性，如果忽略了中醫(yī)藥的組方原理，僅僅根據(jù)中藥的某些現(xiàn)代藥理作用拼湊組合，即使能取得一些療效，而往往因處方缺少中醫(yī)理論依據(jù)，而被淘汰，導(dǎo)致前功盡棄，造成一定的經(jīng)濟(jì)損失。合理的有效方應(yīng)具備藥物配伍合理或依據(jù)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，有100例以上療效指標(biāo)。如清開靈注射液（已被國(guó)家中醫(yī)藥管理局公布為急診必備成藥之一)其組方就以局方--安宮牛黃丸為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)結(jié)果配制而成的。清開靈在配方上以膽酸鹽代以牛黃，水牛角代以稀有的藥材犀角，海珠母代以珍珠貝殼、黃芩、金銀花、梔子和板藍(lán)根組成清開靈1號(hào)注射液，具有清熱開竅，鎮(zhèn)驚安神之功效。其在十幾年臨床實(shí)驗(yàn)中療效確鑿,就是因?yàn)槠浞�合組方原理,以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo),注意應(yīng)用現(xiàn)代實(shí)踐研究成果 ,確認(rèn)組方中有效成分等科學(xué)性的要求 。

（3)可行性 

新藥的研究選題時(shí)可行性論證相當(dāng)重要，如課題組人員組成與設(shè)備經(jīng)費(fèi)及實(shí)驗(yàn)條件是否能保證科研按期進(jìn)行，藥物資源是否豐富，是否有前期工作基礎(chǔ)（臨床、初步藥效學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究等)，如果缺乏可行性，課題也很難如期完成。

（4)效益性

效益性包括社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。社會(huì)效益應(yīng)為社會(huì)提供一種高效低毒、安全性的中藥制劑或保健藥品與食品，為防病治病促進(jìn)人類健康發(fā)揮應(yīng)有作用。經(jīng)濟(jì)效益是企業(yè)立足之本，中藥新產(chǎn)品的開發(fā)應(yīng)在保證社會(huì)效益的基礎(chǔ)上追求經(jīng)濟(jì)效益。開發(fā)項(xiàng)目要強(qiáng)調(diào)效益，它不是純理論的研究項(xiàng)目，所以立題時(shí)一定要慎重。在選題時(shí)注意研究開發(fā)療效顯著、藥材資源豐富、成本不高的產(chǎn)品，如江中草珊瑚含片在治療慢性咽喉炎的同類產(chǎn)品中，不僅療效可靠，而且資源豐富，成本低廉，因而給企業(yè)帶來(lái)了可觀的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

2選題思路

（1) 從中藥治療重大疾病及常見病、多發(fā)病等具有特色與優(yōu)勢(shì)的病種著手。

惡性腫瘤、心腦血管病（世界上第一大疾病)、病毒性肝炎（亦是多發(fā)病，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)該病無(wú)特效藥，而中藥對(duì)于提高免疫能力，改善肝功能，提高技能狀態(tài)等均有可靠的效果。市場(chǎng)銷售看好)、肝硬化是屬于國(guó)內(nèi)四大常見病、多發(fā)病范疇，其它還有愛滋病、感染性疾病、風(fēng)濕和類風(fēng)濕病，老年性常見病還有前列腺肥大、骨質(zhì)疏松、更年期綜合癥、糖尿病（是世界上第三大疾病，中醫(yī)稱為消渴癥，這類藥物亦有極大的需求)、老年性癡呆等。在這些疾病方面開發(fā)具有高效低毒，速效、長(zhǎng)效的中藥新藥將有更好的前景。如在目前腫瘤治療上，常用的化療藥物主要是烷化劑、代謝拮抗劑和抗生素等化學(xué)合成藥物，但其毒副作用是防治腫瘤的嚴(yán)重障礙，如何從天然植物中尋找高效低毒抗癌新藥，篩選能提高機(jī)體免疫能力，抗衡抗御癌細(xì)胞的輔助藥及療效佳、低毒性的靶向藥物是世界各國(guó)研究人員共同探討的問題。實(shí)際上在此方面已有成功的例子，如紫杉醇(taxol)、長(zhǎng)春堿(vinblastine)和長(zhǎng)春新堿(vincristine)、康萊特注射液等。

   另外中藥在治療疑難病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎等免疫性疾病)和急�。ㄈ缂毙詿岵　�休克、膽石癥、急性胰腺炎等)、抗衰老等方面也有很大優(yōu)勢(shì)。如紅斑狼瘡是世界公認(rèn)的難治性疾病，西醫(yī)治療多以激素和免疫抑制劑為主，病人難以耐受，且治療效果很差，新藥研究基金項(xiàng)目新疆西域紅斑狼瘡研究所研制的抗狼瘡散對(duì)紅斑狼瘡的治療有獨(dú)到之處，療效確切，是國(guó)內(nèi)外較理想的治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥；

(2) 從古方、驗(yàn)方研究開發(fā)中藥新藥

古方、驗(yàn)方通常是千百年來(lái)臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，許多方劑療效確切，這是我國(guó)的優(yōu)勢(shì)，是新藥研究的前提。選古方時(shí)，應(yīng)注意經(jīng)典名醫(yī)、名藉、名方和臨床上至今仍經(jīng)常使用并最好有現(xiàn)代研究報(bào)道功效確切的方劑。古方—經(jīng)典方（《普濟(jì)方》、《太平圣方》、《和劑局方》等方劑醫(yī)著。如葛根為豆科植物野葛的根，為常用的祛風(fēng)解表藥�！�傷寒論》曾記載，葛根湯可以治療“項(xiàng)背強(qiáng)幾，無(wú)汗惡風(fēng)”（頸項(xiàng)強(qiáng)直)，此癥狀與高血壓的項(xiàng)強(qiáng)頭痛相似，70年代開始用其乙醇浸膏片對(duì)高血壓癥狀（項(xiàng)強(qiáng)頭痛)、心絞痛及突發(fā)性耳聾進(jìn)行治療，均有顯著療效。后進(jìn)一步提取分離，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明其葛根總黃酮能增加冠狀動(dòng)脈血流量，降低心肌耗氧量，對(duì)心腦血管有一定的擴(kuò)張作用。葛根總黃酮、大豆甙(daidzin)、葛根素(puerain)均對(duì)垂體后葉素引起的急性心肌缺血亦有保護(hù)作用。經(jīng)臨床觀察，大豆素(daidzein)、大豆甙、葛根素均能緩解高血壓病人的頭痛癥狀。90年代已將其有效成分葛根素制成了注射劑，在治療心血管疾病方面發(fā)揮著重要作用。（葛根—愈風(fēng)寧心片—葛根注射液)。中藥有效方如“當(dāng)歸蘆薈丸”在治療慢性粒細(xì)胞白血病上有一定療效，后經(jīng)研究由當(dāng)歸蘆薈丸拆方篩選出青黛，從青黛中分離出靛玉紅單體，又經(jīng)結(jié)構(gòu)改造得到療效更高、毒性更小的藥物-異靛甲。從《和劑局方》收載的蘇合香丸（犀牛、朱砂、煨柯子….等15味)，是中醫(yī)藥界熟知的成藥名方，治療冠心病心絞痛確有較好療效，但根據(jù)該癥的病因病理，減去原方的2/3的藥味，由蘇合香、冰片、乳香、檀香及青木香（即今之木香)組成冠心蘇合丸，治療相同證型的冠心病心絞痛，其效尤佳。進(jìn)而再減去針對(duì)性不很強(qiáng)的次要藥乳香、檀香和木香，研制為蘇冰滴丸，藥雖僅兩味，但同樣有效。

驗(yàn)方（秘方)即民間流傳、百姓經(jīng)常使用的方劑。 如陳竺教授等對(duì)民間用于治療淋巴結(jié)核、皮膚癌等有效的驗(yàn)方（含砒霜-三氧化砷、輕粉-氯化亞汞、蟾酥)逐一篩選，復(fù)方—砒霜—三氧化二砷—“癌靈一號(hào)”注射液，創(chuàng)造了白血病臨床治療的“人間奇跡”�；颊呙咳侦o脈注射十毫克砒霜，一次療程二十天，持續(xù)二到三個(gè)療程后，大約八成患者可得到療效。此研究理論基礎(chǔ)是砒霜能促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，此理論也得到美國(guó)、日本、法國(guó)醫(yī)界人士得證實(shí)。

旋復(fù)花屬某植物民間（陜西)用于治療偏頭痛，我院張教授經(jīng)研究即將其研制成了鎮(zhèn)痛的新藥-頭痛寶。

近年來(lái)臨床證明五味子粉劑或蜜丸治療病毒性或化學(xué)性肝炎有效。北五味子經(jīng)分離得到去氧五味子素、五味子素、五味子乙素、丙素、五味子醇乙、醇甲、五味子酯乙、等7個(gè)聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素，其中五味子丙素為新的單體化合物，有較強(qiáng)的降血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用，但含量?jī)H為0.08%，后進(jìn)行了全合成—丙素類似物，其中聯(lián)苯雙酯（丙素的中間體，中科院藥物研究所研制)被證明有很好的抗肝炎作用，它的發(fā)現(xiàn)是中西結(jié)合研究的結(jié)果，是我國(guó)首創(chuàng)的一種治慢性肝炎的藥物。

(3) 從中成藥中選題

劑型改進(jìn)（四類藥)進(jìn)行丸散湯膏劑的改劑或修改方劑，如六味地黃丸—六味地黃（濃縮丸、沖劑等)，藿香正氣水—藿香正氣軟膠囊等。劑型改進(jìn)在新藥研發(fā)中占有很大比例，近三分之一。但也不能一窩蜂的都去搞一種類新，如前幾年都作口服液、沖劑，后來(lái)是軟膠囊，現(xiàn)在是滴丸。應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)和病情來(lái)確定藥物的劑型。

(4) 加強(qiáng)中藥有效部位研究，提高中藥新藥研究水平。

由中藥有效部位研制成的藥物屬二類新藥，但在此方面我國(guó)是很薄弱的，其在研制開發(fā)的中藥新藥中占的比例最少。中藥有效部位研究可為相關(guān)學(xué)科的融合滲透提供新的增長(zhǎng)點(diǎn)和新領(lǐng)域，創(chuàng)造由中國(guó)特色的新醫(yī)藥學(xué)。目前對(duì)于單味中藥有效部位的研究還較多，如前面已提到過的地奧心血康（黃山藥甾體總皂甙提取物)、康萊特注射液（薏苡仁油)、心腦舒通（蒺藜總皂甙)、天寶寧、銀杏靈（銀杏內(nèi)酯和總黃酮提取物)、燈盞細(xì)辛注射液（燈盞細(xì)辛總黃酮)。

如中國(guó)藥科大學(xué)嚴(yán)永清教授對(duì)生脈散（我國(guó)傳統(tǒng)著名古方由人參、麥冬、五味子三種藥組成，具有益氣養(yǎng)陰、保肺生脈的功能，)研究發(fā)現(xiàn)三藥合煎的藥效及臨床療效均優(yōu)于人參單煎后與其它兩藥混合的制劑，深入研究又發(fā)現(xiàn)合煎后產(chǎn)生一種單煎不存在的新的化合物5－羥甲基－2－糖醛，而又證明此成分具有藥理活性。為了從物質(zhì)基礎(chǔ)闡明復(fù)方優(yōu)于單味藥的原因，研究確定了正丁醇部位為生脈散的有效部位。經(jīng)對(duì)生脈散合煎液進(jìn)一步提取分離得到3個(gè)有效組分，其3個(gè)有效組分的混合物有可能成為治療病毒性心肌炎的二類中藥新藥。此課題目前還在研究中，預(yù)測(cè)此藥研究成功后可能會(huì)打入國(guó)際市場(chǎng)。

（5)進(jìn)行新藥的二次開發(fā)

對(duì)過去研究得出的一些不太成熟的成果進(jìn)行系統(tǒng)的學(xué)習(xí)和總結(jié)，選擇有潛力的苗頭進(jìn)行二次開發(fā)，也是研制新藥的一個(gè)途徑。從分離出混合組分作為藥物的可以進(jìn)一步把各個(gè)單體分開，分別檢驗(yàn)其療效，然后單用，或者用化學(xué)單體組方。如抗感染的雙黃連（黃芩甙+金銀花和連翹的提取物)、和抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的白芍總甙。最近信息，美、韓從高麗參發(fā)現(xiàn)一種全新成分人參皂甙Rf，可能作為新型非成癮性高效止痛劑。

（6)從瀕危動(dòng)物與名貴中藥材的資源保護(hù)與代用品的開發(fā)選題。

如人工牛黃的研制；人工培植的蠶蛹蟲草優(yōu)于天然冬蟲夏草；由中華束絲孢真菌液體培養(yǎng)的冬蟲夏草菌絲體干粉等。

(7).其它，從制劑工藝的現(xiàn)代新技術(shù)、新方法的應(yīng)用的研究、生物技術(shù)的應(yīng)用研究、測(cè)試分析方法的現(xiàn)代化研究中等方面選題。如微波萃取、超臨界萃取、液滴逆流萃取、超聲波萃取等，分離技術(shù)中的色譜技術(shù)大孔吸附樹脂、凝膠分子篩技術(shù)、膜分離技術(shù)、超速離心技術(shù)等，以及干燥技術(shù)得噴霧、冷凍干燥等，此外尚有新輔料、固體分散技術(shù)和β-環(huán)糊精包合等技術(shù)得應(yīng)用。

三、天然藥物活性成分的研究方法

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1) 選題—選定研究對(duì)象（前面已介紹)

(2) 收集原料  原料的來(lái)源可以是采集或從市場(chǎng)購(gòu)買。但不論是從何種途徑的來(lái)，所用原料都要經(jīng)過專家的鑒定，以確定其品種和質(zhì)量。

(3) 活性篩選，分離追蹤活性成分并確認(rèn)結(jié)構(gòu)

活性篩選這一步是整個(gè)新藥研究過程的重要工作，對(duì)于藥理活性一致（即一個(gè)活性評(píng)價(jià)指標(biāo))的研究對(duì)象，通常選用簡(jiǎn)單、靈敏、可靠的體外活性測(cè)試方法作指導(dǎo)，在分離的每一個(gè)階段對(duì)分離所得各個(gè)成分進(jìn)行定量評(píng)估，并追蹤其中活性最強(qiáng)的部分。以期得到高效、低毒的活性成分。追蹤活性成分關(guān)鍵在于選擇和建立先進(jìn)的生物活性測(cè)試方法，試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢杂烧�體動(dòng)物、器官、組織、細(xì)胞、酶或受體以及體內(nèi)生物活性物質(zhì)等。

血清藥理實(shí)驗(yàn)方法  它的具體方法是①血清時(shí)效曲線和取血時(shí)間的確定：將中藥按照傳統(tǒng)的炮制、煎煮方法提取后口服大劑量給予動(dòng)物，測(cè)定藥物不同時(shí)間的作用強(qiáng)度，繪制時(shí)效曲線，在時(shí)效曲線達(dá)峰時(shí)取血。②含藥血清的藥理研究：動(dòng)物的含藥血清再注射給動(dòng)物，觀測(cè)含藥血清的活性、作用器官和作用靶點(diǎn)。③含藥血清的化學(xué)成分研究：采用現(xiàn)代色譜和光譜技術(shù)或色譜與光譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)含藥血清進(jìn)行化學(xué)成分的提取、分離和結(jié)payment-defi.com/hushi/構(gòu)鑒定。④含藥血清成分的活性研究：根據(jù)已闡明的含藥血清的作用器官和作用靶點(diǎn)，對(duì)分離鑒定的含藥血清的化學(xué)成分進(jìn)行多器官、多靶點(diǎn)活性研究，觀察各成分的作用器官、作用靶點(diǎn)及協(xié)同作用關(guān)系，以闡明中藥的活性成分或活性分子群。⑤闡明活性成分的來(lái)源：采用HPLC、GC、、GC-MS、HPLC-MS等現(xiàn)代分析手段，建立中藥提取物、藥物肝臟代謝物等化學(xué)成分的指紋譜，采用計(jì)算機(jī)處理，闡明活性成分的來(lái)源和代謝途徑，為中藥的臨床應(yīng)用和新藥開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

（4)天然藥物化學(xué)成分的提取與分離

（5)天然活性成分的鑒定

分離到的活性成分，要進(jìn)行化學(xué)鑒定，首先鑒定是否為已知化合物，由于目前天然化合物大多數(shù)為已知的，所以一般應(yīng)根據(jù)定性試驗(yàn)和化合物及其衍生物的物理常數(shù)及初步光譜鑒定結(jié)果，進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)確定是否前人已研究過的“已知”化合物，如為已知化合物，則其結(jié)構(gòu)式也就可以基本確定。再詳細(xì)查有關(guān)文獻(xiàn)，了解該化合物的研究概況。

經(jīng)過系統(tǒng)的文獻(xiàn)查閱，如未查到與其相同的化合物，需進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)式測(cè)定。結(jié)構(gòu)式測(cè)定目前主要應(yīng)用UV、IR、NMR(¹H、¹³C、¹H-¹H COSY、¹³C-¹H COSY、2D-NMR)、MS、X-衍射等方法進(jìn)行，有時(shí)還需要配合適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)工作，使結(jié)構(gòu)測(cè)定更準(zhǔn)確。

（6)天然化合物的結(jié)構(gòu)修飾、結(jié)構(gòu)改造和全合成

天然化合物的結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造的目的是為了提高藥物的療效，降低毒副作用，適應(yīng)制劑的要求，方便應(yīng)用�？蓪⑻烊挥行У幕�合物作為先導(dǎo)化合物，根據(jù)其結(jié)構(gòu)，選擇修飾方法，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。最后進(jìn)行全合成，以使其更充分發(fā)揮其治病的作用。

（7)研究實(shí)例

【青蒿素（artemisinin)的研究】  青蒿素及其衍生物是得到世界公認(rèn)并進(jìn)入國(guó)際藥典的我國(guó)創(chuàng)新的一類新藥，是我國(guó)第一個(gè)以一類新藥制劑出口的化學(xué)藥品，是我國(guó)傳統(tǒng)中草藥與現(xiàn)代科技相結(jié)合的產(chǎn)物。

早在2000多年前，青蒿作為藥物記載于長(zhǎng)沙馬王堆的出土文物“五十二病方”中，晉朝葛洪在《肘后備急方》中第一次將青蒿描述為抗瘧藥，以后的《本草綱目》等醫(yī)書中亦有記載，直至60年代江蘇高郵還流行青蒿治瘧的醫(yī)方。70年代初，中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所、山東省中藥藥研究所、云南省藥物研究所幾乎在同一期間從黃花蒿Artemisia annua L.中提取出青蒿素。經(jīng)動(dòng)物篩選，發(fā)現(xiàn)它對(duì)瘧疾具有速效、高效、低毒優(yōu)點(diǎn)，尤為突出的是它對(duì)抗藥性的腦型瘧有特效。在以后的臨床試驗(yàn)中證實(shí)了它比氯喹更安全有效，并且可治愈抗氯喹的瘧疾。但是由于青蒿素在水或油中的溶解度極小，無(wú)法制成針劑，在搶救昏迷病人時(shí)只能鼻飼，加之腸胃道給藥時(shí)部分青蒿素分解，造成殺蟲不徹底、復(fù)發(fā)率高的缺點(diǎn)。76年中國(guó)科學(xué)院上海藥物所對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，現(xiàn)已研究出蒿甲醚和青蒿酯鈉制劑，廣泛用于臨床。

蒿甲醚油針劑、桂林制藥廠研制的青蒿琥酯鈉鹽水針劑和中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所研制的青蒿素栓劑在1986、1987年作為一類新藥由我國(guó)批準(zhǔn)產(chǎn)。1995年蒿甲醚率先載入國(guó)際藥典，這是我國(guó)創(chuàng)制的新藥首次得到國(guó)際公認(rèn)。

【鶴草酚(Agrimonophol)的研究】

仙鶴草根芽是薔薇科植物龍牙草(Agrimonia pilosa Ledeb.)根莖的芽.民間用其干粉內(nèi)服驅(qū)絳蟲,療效顯著。但經(jīng)臨床驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)水煎液無(wú)效、醇浸后蒸去醇去渣（沉淀)服用無(wú)效，連渣服用有效。研究者選用體外滅囊蟲試驗(yàn)，按下列程序進(jìn)行活性追蹤。

   結(jié)果石油醚提取物示有明顯體外滅囊活性。TLC檢查示含有十幾種酚性成分。將石油醚提取物用不同堿液作pH梯度（NaHCO₃、Na(CO₃)₂、NaOH水液)萃取，由NaHCO₃萃取部分分得有效單體鶴草酚(agrimonophol).最后經(jīng)一系列化學(xué)降解和光譜測(cè)定，確定結(jié)構(gòu)式如下：

從復(fù)方中藥中尋找有效成分

【靛玉紅indirubin的研究】

通過臨床實(shí)踐，證實(shí)了當(dāng)歸蘆薈丸（當(dāng)歸、蘆薈、膽草、木香、黃芩、黃柏、梔子、大黃、青黛、黃蓮、麝香等11味藥)對(duì)慢性粒細(xì)胞型白血病有肯定療效，經(jīng)過拆方研究，配合L₇₂₁₂小鼠白血病模型進(jìn)行藥物篩選，證明只有青黛有效，它具有不抑制骨髓、不抑制機(jī)體免疫功能的特點(diǎn)。為了搞清青黛中有效成分，對(duì)其進(jìn)行了分離，找到有效成分—靛玉紅，并完成了靛玉紅的化學(xué)合成，它對(duì)慢性粒細(xì)胞型白血病及急性粒細(xì)胞型白血病有效，說(shuō)明靛玉紅是很有前途的抗癌藥物。

【靛玉紅的結(jié)構(gòu)改造】

N-甲基靛玉紅污

藥物通過結(jié)構(gòu)改造有可能獲得療效更好的藥物。為進(jìn)一步提高靛玉紅的療效，減少副作用，探索其構(gòu)效關(guān)系，制備了多種衍生物，經(jīng)過藥理活性篩選，以下數(shù)種成分均有較好療效。

	N-乙酰基-N-甲基靛玉紅

 

		N,N二甲基靛玉紅

 

 

 

薤白的研究（沈陽(yáng)藥學(xué)院姚新生等)漢代著名中醫(yī)張仲景的著名方劑中“瓜萎、薤白白酒湯”、“瓜萎、薤白、半夏湯”以及“枳實(shí)、薤白、桂枝湯”等，發(fā)現(xiàn)其均含有薤白。百合科植物小蒜根（Allium macrostemon Bge.)干燥鱗莖為中藥薤白的主要來(lái)源之一，具有理氣寬胸、通陽(yáng)散結(jié)之功效，中醫(yī)臨床長(zhǎng)期用于治療胸脾、心痛砌背等，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的心絞痛、心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病有一定的關(guān)系。在抗凝活性篩選過程中，薤白提取物示有較強(qiáng)的活性。首先對(duì)薤白的揮發(fā)油成分進(jìn)行了研究。采用水蒸氣蒸餾法從新鮮薤白中得到揮發(fā)油，收率為0.1％。通過GC－MS分析，共鑒定出19種化合物，其中大多數(shù)為對(duì)稱或不對(duì)稱的烷基取代的二硫及三硫化合物。發(fā)現(xiàn)某些對(duì)稱的三硫化合物顯示出更強(qiáng)的抑制活性。

  另外，考慮到中醫(yī)多喜歡采用酒提取薤白及其復(fù)方制劑，三味復(fù)方中都有白酒，故決定對(duì)其水溶性或醇溶性成分進(jìn)行進(jìn)一步研究。將商品薤白先用75％乙醇進(jìn)行提取，所得乙醇提取物懸浮于水，依次用CHCI₃、EtOAc及n－BuOH進(jìn)行萃取，分別得到AM－1（CHCI₃)AM－2（EtOAc)AM-3（n-BuOH)及AM－4（水母液)四個(gè)部分。進(jìn)一步活性測(cè)試表明：AM-3及AM－4兩者強(qiáng)烈抑制血小板聚集。 最后，26種化合物的結(jié)構(gòu)通過化學(xué)手段及光譜分析得以確定，其中的12種為新的甾體皂甙類化合物，從薤白中還分離得到了含氮類化合物。其中，adenosine在美國(guó)已被FDA批準(zhǔn)在臨床作為治療心率不齊的藥物。由于adenosine在薤白中的含量較高，且示有比aspirin較強(qiáng)的活性，故推測(cè)adenosine可能是薤白含氮化合物中治療心血管系統(tǒng)疾病的有效成分之一。 由此，我們推測(cè)薤白中的揮發(fā)性成分如含硫化合物、甾體皂甙以及含氮化合物均為薤白中的抗凝活性成分payment-defi.com/zhuyuan/。經(jīng)過以上的基礎(chǔ)研究，可將其有效成分（adenosine)制成一類藥物，有效部位(甾體皂甙)研制成二類藥物。

北京大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心從龍血竭抗真菌活性成分研究到抗真菌一類新藥的發(fā)現(xiàn)。龍血竭為著名的活血化瘀中藥。但我們?cè)谝巴庹{(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn) ,龍血竭樹脂的分泌主要由3種途徑引起：其一為石灰巖山上滾落的石頭碰撞 ,其二為牛或人為損傷 ,其三為真菌感染。因此 ,龍血竭樹脂為劍葉龍血樹植物的防御物質(zhì) ,其樹脂可能含有抗真菌活性成分。我們對(duì)分離的化合物進(jìn)行了抗真菌活性篩選 ,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中的黃烷類化合物包括7羥基 4’ 甲氧基黃烷(Ⅰ)、7、4’二羥基8甲基黃烷 (M)和7 羥基 4’甲氧基8甲基黃烷 (O)具有較好的抗真菌作用, 在結(jié)構(gòu)改造過程中發(fā)現(xiàn)其中 1個(gè)中間產(chǎn)物 (命名為Tumicin)具有非常顯著的抗真菌活性,對(duì)多種菌株的MIC在 2～15μg·ml^-1,與酮康唑相當(dāng),并對(duì)氟康唑的耐藥菌株具有較強(qiáng)的抑菌作用。目前正在將其開發(fā)成為一類新藥。

四、單味或復(fù)方中藥有效部位（群)的研究

藥材

水或醇提取

 提取物濃縮液

  不同極性的溶劑萃取

不同溶劑萃取物

 活性篩選

活性提取部位（粗提物)

 

 制劑

北京大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心的屠鵬飛教授對(duì)中藥肉蓯蓉活性成分研究出抗老年癡呆癥二類新藥 。

肉蓯蓉為列當(dāng)科肉蓯蓉屬 (Cistanche)植物的干燥帶鱗葉的肉質(zhì)莖 ,具有補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血、潤(rùn)腸通便的功效，為歷代補(bǔ)腎陽(yáng)處方和中成藥中使用頻度最高的中藥。近年來(lái) ,中醫(yī)臨床常以肉蓯蓉單味藥或與其它中藥組成復(fù)方治療老年癡呆癥 ,取得了較好的療效。他們對(duì)管花肉蓯蓉[C.tubulosa(Schenk)R.Wight ]進(jìn)行了系統(tǒng)的化學(xué)成分研究 ,分離、鑒定了32個(gè)化合物 ,包括苯乙醇苷 18個(gè)，環(huán)烯醚萜苷 4個(gè) ,木脂素苷 1個(gè)，低聚糖 4個(gè)，其它成分5個(gè)。還對(duì)鹽生肉蓯蓉 [Cistanchesalsa  (C.A.Mey.)

GBeck. 為商品肉蓯蓉的基源植物之一]和沙蓯蓉 (C .sinsis G. Beck僅在民間作藥用), 進(jìn)行了較系統(tǒng)的化學(xué)成分研究 ,分離、鑒定多種成分。 

為了尋找抗老年癡呆癥的新藥 ,對(duì)管花肉蓯蓉的各提取部位進(jìn)行抗老年癡呆癥活性篩選。結(jié)果表明 ,管花肉蓯蓉的苯乙醇總苷 (含苯乙醇總苷 97%,其中松果菊苷含量為48%)在劑量為 50～200mg.Kg^-1范圍均可顯著增強(qiáng)正常小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能、對(duì)乙醇誘導(dǎo)記憶再現(xiàn)缺乏、東莨菪堿所致記憶獲得障礙、亞硝酸鈉誘導(dǎo)的記憶障礙等模型小鼠、氫化可的松致腎陽(yáng)虛小鼠學(xué)習(xí)記憶功能衰退、局灶性腦缺血—再灌注引起的學(xué)習(xí)記憶功能障礙等有明顯的改善和保護(hù)作用 ,并能明顯抑制大鼠動(dòng)、靜脈血栓的形成和二磷酸腺苷 (ADP)誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集。以上研究顯示 ,管花肉蓯蓉的苯乙醇苷總苷對(duì)老年癡呆癥 (特別是血管性癡呆 )具有明顯的保護(hù)和改善作用。我們已將其開發(fā)成為二類新藥 ,目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。現(xiàn)進(jìn)一步研究管花肉蓯蓉的抗老年癡呆癥的有效成分和作用機(jī)制  

單味藥的有效部位制成二類藥的還較多，復(fù)方有效部位的研究目前剛剛起步，相信不久會(huì)有較多的復(fù)方有效成分研制的二類藥出現(xiàn)。