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4. 1 腎毒性
腎毒性為粘菌素最常見的不良反應(yīng),停藥后�？苫謴�(fù)。可能與其D2氨基酸含量和脂肪酸組分有關(guān),因粘菌素可增加細(xì)胞膜的通透性,從而使更多的陽離子、陰離子和水滲入細(xì)胞,導(dǎo)致細(xì)胞膨脹和溶解。粘菌素對腎小管上皮細(xì)胞損傷最明顯,其臨床表現(xiàn)主要為蛋白尿、血尿、管型尿或少尿。腎損害進一步加重時可出現(xiàn)腎功能不全,表現(xiàn)為血Cr和BUN升高、肌酐清除率下降,甚至發(fā)生急性腎小管壞死。
早期研究發(fā)現(xiàn),對革蘭陰性菌引起的尿路感染(48例) 、肺炎(23例)和敗血癥(8例)患者靜脈給予粘菌素甲磺酸鈉治療,其中10. 5%的患者出現(xiàn)BUN升高(平均升高50 mg/dl) , 26.1%的患者出現(xiàn)腎功能損傷, 50%的患者肌酐清除率下降(16.5 ～38ml/min)、血清Cr升高(0.2～2mg/dl) 。
值得強調(diào)的是,在上述報道中粘菌素甲磺酸鈉的日總劑量均比現(xiàn)在的推薦劑量高。近幾年,粘菌素被用于治療MDR感染,最新的研究數(shù)據(jù)并未印證其腎毒性的高發(fā)生率。一項在ICU中使用粘菌素甲磺酸鈉的觀察, 報道其腎毒性的發(fā)生率為14%。另一項對希臘某醫(yī)院進行的回顧性研究,收集到長期( > 4周)靜脈使用粘菌素的病例19例,平均用藥時間為43. 3 d,日平均劑量為440萬IU,這些患者在治療期間平均Cr值高于基線0. 25 mg/dl,但治療結(jié)束后,基本恢復(fù)到基線水平( >基線0. 1mg/dl)。
4. 2 神經(jīng)毒性
粘菌素與脂類含量較高的神經(jīng)元相互作用可引發(fā)神經(jīng)毒性。神經(jīng)毒性的發(fā)生率取決于血漿中粘菌素激活型的濃度。
最常見的神經(jīng)毒性反應(yīng)為感覺異常,可出現(xiàn)面部、肢體麻木,嚴(yán)重時出現(xiàn)共濟失調(diào)等。感覺異常通常是輕微的,停藥后可消失。其他還可見頭暈、甚至出現(xiàn)意識模糊、幻覺等。
粘菌素可干擾受體位點,并阻斷突觸間隙乙酰膽堿的釋放,從而產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯,出現(xiàn)全身或局部的肌無力癥狀,嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸肌麻痹,造成呼吸衰竭或呼吸暫停。粘菌素引起的神經(jīng)肌肉阻滯多為可逆性,并且是一種非競爭性阻滯,故用新斯的明治療無效,呼吸衰竭只能以人工呼吸處理。早期文獻報道靜脈滴注和肌內(nèi)注射粘菌素甲磺酸鈉的患者,其神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率分別為27%和7. 3%。自1964年至1973年發(fā)表的文獻中,至少有8 例粘菌素肌內(nèi)給藥的患者出現(xiàn)呼吸暫停。然而在最近15年中,未檢索到關(guān)于粘菌素導(dǎo)致神經(jīng)肌肉阻滯或呼吸暫停的報道。
4. 3 其他不良反應(yīng)
使用粘菌素也可出現(xiàn)過敏反應(yīng),如瘙癢、皮炎和藥物熱等,可能是由藥物激活型的刺激作用和組胺釋放作用所致。在以往的文獻中,與粘菌素甲磺酸鈉相關(guān)的過敏反應(yīng)發(fā)生率約為2%,輕度瘙癢而不必中止治療的約占22%。新近報道,少數(shù)患者局部使用硫酸粘菌素或眼部使用粘菌素甲磺酸鈉后可發(fā)生接觸性皮炎(濕疹和紅斑疹)。
較罕見的不良反應(yīng)有聽力和視覺障礙,以及胃腸道功能紊亂,如惡心、嘔吐、食欲減退、偽膜性結(jié)腸炎等。此外,腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥尤以較高濃度時,可導(dǎo)致驚厥和假性腦膜炎癥狀。1963年報道的1例革蘭陰性桿菌菌血癥患者,給予肌內(nèi)注射粘菌素甲磺酸鈉,引發(fā)肝毒性。
總之,早期臨床觀察報道的粘菌素不良反應(yīng)發(fā)生率較高,多數(shù)是由于對該藥的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和毒物作用動力學(xué)缺乏理解,用量不當(dāng)和腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥所致。
