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2.4 育亨賓鞘內(nèi)預(yù)處理對七葉皂苷或可樂定抗炎癥痛作用的影響
鞘內(nèi)預(yù)注育亨賓20 μg不能拮抗鞘內(nèi)七葉皂苷40 μg對Ⅱ相炎癥痛的抑制作用，而鞘內(nèi)注射可樂定10 μg或混合給藥(七葉皂苷10 μg + 可樂定2 μg)的抗炎鎮(zhèn)痛作用可被鞘內(nèi)育亨賓預(yù)處理部分拮抗(圖5、6)。
3 討 論
甲醛模型Ⅰ相痛產(chǎn)生機制以外周為主，而Ⅱ相痛則與外周敏化和中樞敏化的關(guān)系更為密切。在研究中，我們給大鼠足底注射甲醛后，大鼠立即出現(xiàn)典型雙相痛反應(yīng)，行為學(xué)改變和文獻(xiàn)報道相符[6]，說明模型能夠代表典型炎癥痛。
實驗結(jié)果顯示，鞘內(nèi)七葉皂苷40 μg對甲醛Ⅱ相痛有明顯抑制作用且不能被育亨賓拮抗。其具體機制尚不清楚，我們推測七葉皂苷可以通過某種途徑抑制初級神經(jīng)元遞質(zhì)(谷氨酸、SP等)或膠質(zhì)細(xì)胞炎性因子(TNF-α等)的釋放有關(guān)。七葉皂苷具有糖皮質(zhì)激素樣作用，還能直接抑制PGE的生成[9]，抑制背根神經(jīng)元去極化，干擾中樞敏感化的形成。七葉皂苷還能抑制炎癥狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)ATP的減少，減少磷脂酶A2的增加[10]，間接抑制MAPK p38通路對中樞敏感化的易化作用。七葉皂苷能明顯抑制缺血腦組織IL-8及TNF-α的增加，減輕炎癥反應(yīng)，還對大鼠外傷后腦細(xì)胞NF-κB的升高有抑制作用[11]。因此，在脊髓水平抑制IL、TNF-α、NF-κB可能是七葉皂苷抗炎性痛的途徑之一。七葉皂苷還是選擇性5-HT1受體抑制劑[12]，有可能通過脊髓5-HT1受體，抑制中樞敏化的形成。
可樂定是選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，鞘內(nèi)使用能明顯抑制大鼠甲醛炎癥痛，該作用可被育亨賓拮抗。其作用機制包括：①作用于突觸上α2受體，使神經(jīng)元P物質(zhì)釋放減少，還可以通過激活磷脂酶C第二信使系統(tǒng)和加速神經(jīng)細(xì)胞膜的Na+/H+交換導(dǎo)致細(xì)胞堿化從而產(chǎn)生抗傷害作用;②硬膜外可樂定能抑制IL-6和TNF-α等炎性因子減輕患者術(shù)后疼痛[13]。
鞘內(nèi)七葉皂苷混合可樂定對甲醛炎癥痛Ⅰ相和Ⅱ相有協(xié)同抑制作用，其具體機制尚不清楚。Berenbaum等[14]認(rèn)為作用于不同位點的藥物可以通過共同的作用通道從而產(chǎn)生協(xié)同作用，七葉皂苷的抗炎癥痛作用可能與其抗炎作用有關(guān)，而可樂定鎮(zhèn)痛作用也與炎性因子關(guān)系密切，兩者可能因此具有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。我們下一步擬通過組織化學(xué)或分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行深入研究，以了解鞘內(nèi)七葉皂苷對脊髓神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)、受體、離子通道的影響，力圖分析其確切作用機理。
鞘內(nèi)七葉皂苷對大鼠甲醛炎癥痛Ⅱ相有劑量依賴性的抑制作用，對Ⅰ相無明顯作用;鞘內(nèi)可樂定對大鼠甲醛炎癥痛Ⅰ相及Ⅱ相均有劑量依賴性的抑制作用;鞘內(nèi)七葉皂苷和可樂定混合物對大鼠甲醛炎癥痛Ⅰ、Ⅱ相有明顯抑制作用，等輻射分析顯示兩藥呈協(xié)同作用。
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