DNA盡頭端粒：攻克癌癥與長(zhǎng)生不老鑰匙
偉大的復(fù)制開(kāi)始了。在解旋酶的作用下，被緊緊扭成麻繩一般的染色體DNA(脫氧核糖核酸)雙鏈，彼此依依不舍地分開(kāi)。而后，DNA聚合酶在一小段RNA引物的帶領(lǐng)下，沿著分開(kāi)的DNA單鏈的特定一端開(kāi)始飛速地復(fù)制，復(fù)制完成后，RNA引物即被清除掉。
就這樣，通過(guò)半保留復(fù)制的方式，寫(xiě)滿生命奧秘的信息一代代地忠實(shí)傳遞下去。
看起來(lái)一切都這么精巧完美，且慢，染色體盡頭的那段RNA(核糖核酸)引物所占據(jù)的DNA位置變成了空白，這意味著，每復(fù)制一代，DNA鏈就要短一截，難道遺傳信息在丟失嗎?
啊哈，你猜中了開(kāi)頭，卻沒(méi)猜中結(jié)局。沒(méi)錯(cuò)，正常細(xì)胞中，每經(jīng)過(guò)一次復(fù)制，確實(shí)要丟掉一些DNA，不過(guò)決定了“我是我，你是你”的遺傳信息依然完好無(wú)損地儲(chǔ)存在編碼DNA中，而這部分注定要丟掉的非編碼DNA就是端粒。
正是有關(guān)端粒的一些發(fā)現(xiàn)，讓美國(guó)加利福尼亞舊金山大學(xué)的伊麗莎白?布蘭克本(ElizabethH.Blackburn)、巴爾的摩約翰?霍普金斯醫(yī)學(xué)院的卡羅爾?格雷德(CarolW.Greider)以及霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的杰克?紹斯塔克(JackW.Szostak)成為2009年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主。
端粒的秘密
早在上世紀(jì)30年代，端粒就已出現(xiàn)在科學(xué)家的研究視野中。美國(guó)科學(xué)家赫爾曼?繆勒(HermannMuller)和芭芭拉?麥克林托克(BarbaraMcClintock，因發(fā)現(xiàn)玉米轉(zhuǎn)座子而獲諾獎(jiǎng))注意到，在細(xì)胞分裂過(guò)程中，染色體內(nèi)部的斷裂很容易重新被接起來(lái)，但染色體之間為什么不會(huì)融合在一起?他們推測(cè)，在染色體的末端可能存有一些特殊結(jié)構(gòu)，避免這種融合的發(fā)生，并賦之以端粒的名字。彼時(shí)，兩位科學(xué)家就認(rèn)為，端�；蛟S與染色體的穩(wěn)定相關(guān)。
轉(zhuǎn)眼到了20世紀(jì)70年代，DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)已為世人知悉，而且其復(fù)制的機(jī)制也已探明。端粒與染色體DNA逐代減少這一現(xiàn)象是否存在關(guān)聯(lián)，成了擺在科學(xué)家面前亟待解決的課題。
然而，布萊克本踏入端粒這一研究領(lǐng)域卻有些誤打誤撞，起初她關(guān)注的焦點(diǎn)是測(cè)定染色體末端的序列。她選用的模式生物是四膜蟲(chóng)。這種小蟲(chóng)子在發(fā)育過(guò)程中，其染色體會(huì)斷裂成200~300個(gè)小染色體，也就是說(shuō)端粒的含量會(huì)非常豐富。不久后，布萊克本從測(cè)序結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，四膜蟲(chóng)的端粒是由很多六個(gè)堿基組成的重復(fù)序列組成。
她的發(fā)現(xiàn)引起了研究酵母人工染色體的紹斯塔克的強(qiáng)烈興趣。后者發(fā)現(xiàn)線性的DNA片段轉(zhuǎn)入酵母細(xì)胞中后，很快就被降解，不過(guò)在其兩端連上四膜蟲(chóng)的端粒后，DNA片段不但能穩(wěn)定地存在，而且還能隨著細(xì)胞的分裂而復(fù)制。
這個(gè)一石二鳥(niǎo)的結(jié)果，一方面解決了紹斯塔克一直孜孜以求的人工染色體問(wèn)題;另一方面證實(shí)了端粒的確具有維持染色體穩(wěn)定的功能。
原來(lái)，在染色體的盡頭，端粒一直扮演著丟車(chē)保帥中“車(chē)”的那個(gè)角色。
1984年，格雷德作為布萊克本的博士生也加入到了研究之中。此前，后者發(fā)現(xiàn)導(dǎo)入酵母中的人工染色體兩端過(guò)了一段時(shí)間會(huì)被加上酵母的端粒序列。是什么為復(fù)制后丟失的部分打上了補(bǔ)丁?師生二人又開(kāi)始對(duì)這一問(wèn)題發(fā)起了挑戰(zhàn)，終于在同年年底圣誕圣歌響起的那一天，兩人終于在暗室中的X光片上看到了端粒酶存在的印記。
至此，有關(guān)端粒的探索終于打開(kāi)了局面。
長(zhǎng)生不老與癌癥的纏繞
隨著對(duì)端粒研究的愈加深入，越來(lái)越多的未解之謎褪去了神秘的面紗。在這一過(guò)程中，衰老、癌癥與端粒的關(guān)系成為數(shù)十年高漲不退的學(xué)術(shù)熱點(diǎn)。
染色體的復(fù)制會(huì)丟掉一部分端粒，但端粒酶具有延長(zhǎng)端粒的功能。然而隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加，二者間的拮抗逐漸失衡。端粒酶的活性開(kāi)始下降，繼而端粒逐漸變短，染色體的末端越來(lái)越缺乏保護(hù)。由此造成的后果是，DNA的復(fù)制不再完整，細(xì)胞邁入衰老甚至死亡。
以人為例，當(dāng)端�？s短到只有5000~7000個(gè)堿基，細(xì)胞進(jìn)入第一危機(jī)期。如果此時(shí)沒(méi)有干預(yù)措施，端粒將進(jìn)一步縮短至2000~4000個(gè)堿基，并進(jìn)入第二危機(jī)期。此時(shí)保護(hù)作用完全喪失，染色體間出現(xiàn)融合現(xiàn)象，細(xì)胞因此而死亡。
在其他層面，科學(xué)家同樣找到了很多端粒與衰老息息相關(guān)的證據(jù)。有科學(xué)家將12個(gè)家庭的75名成員分為幼兒組、成人組及老年組，并測(cè)量了他們體內(nèi)的外周血白細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度。結(jié)果不出所料，幼兒最長(zhǎng)，老人最短，成人居中。此外，在肝臟、腎臟及皮膚等多處器官組織中，都發(fā)現(xiàn)了端粒長(zhǎng)度隨年齡的增長(zhǎng)而縮短的現(xiàn)象。
除卻端粒本身的長(zhǎng)度之外，端粒酶的活性對(duì)于維持染色體的穩(wěn)定同樣不可或缺。在實(shí)驗(yàn)室中，通過(guò)增強(qiáng)端粒酶的活性，很多已露老態(tài)的細(xì)胞能夠重新煥發(fā)“年輕”的活性�？吹竭@里，或許有人會(huì)想，如果能夠在人體中增加端粒酶的活性，《天龍八部》中的六和八荒唯我獨(dú)尊功豈不將成現(xiàn)實(shí)?
稍等，在人體這個(gè)處處充滿精細(xì)平衡的系統(tǒng)內(nèi)，端粒酶改變的稍有不慎往往會(huì)將細(xì)胞引入另一個(gè)極端――癌變。事實(shí)上，超過(guò)85的癌癥中，科學(xué)家都觀察到端粒酶的高水平表達(dá)，尤其奇怪的是，很多癌細(xì)胞中端粒的長(zhǎng)度都很短。這說(shuō)明它們的永生能力幾乎全部要仰仗端粒酶的作用。在《細(xì)胞》雜志上登載的一篇綜述中，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的著名腫瘤學(xué)家羅伯特?溫伯格(RobertA.Weinberg)就將端粒酶異常導(dǎo)致的癌細(xì)胞永生化，視為其肆虐人體的六種武器之一。
慶幸的是，上帝在關(guān)上一扇門(mén)的同時(shí)，還會(huì)開(kāi)啟一扇窗。鑒于端粒酶在癌細(xì)胞中的廣泛表達(dá)，它不但成為最廣譜的癌癥分子標(biāo)記物，而且人們可以利用這一點(diǎn)，通過(guò)抑制酶的活性來(lái)對(duì)付癌癥。迄今為止，以端粒酶為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)已有數(shù)十項(xiàng)正在進(jìn)行，其中有些抗癌藥物已經(jīng)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。
答案在時(shí)間里
而今，歷久彌新的端粒依然能給人們貢獻(xiàn)層出不窮的驚喜，當(dāng)然也帶來(lái)了更多的疑惑。
雖然端粒-端粒酶系統(tǒng)如同一個(gè)分子鐘控制著地球上絕大多數(shù)細(xì)胞的壽命，但也許是拜進(jìn)化所賜，仍有不少生命體游離在這一系統(tǒng)之外。比如裂殖酵母能夠讓自身的染色體環(huán)化，這樣一來(lái)，在缺乏端粒和端粒酶的情況下，依然能夠生存繁衍。有些病毒對(duì)資源的利用更是達(dá)到了極致，為了擺脫端粒的控制，蛋白都可以成為它們復(fù)制時(shí)的引物。
另一個(gè)基本問(wèn)題――端粒與衰老究竟誰(shuí)是因誰(shuí)是果――至今也仍沒(méi)有答案。世界上第一頭克隆動(dòng)物多莉羊就是因?yàn)檩^短的端粒早衰而死，但在另一些研究中，經(jīng)由老年動(dòng)物體細(xì)胞克隆出來(lái)的新生動(dòng)物卻擁有長(zhǎng)長(zhǎng)的年輕態(tài)端粒�？磥�(lái)，盡管端粒的面目已經(jīng)越來(lái)越清晰，但面對(duì)衰老的終極秘密，我們似乎只是一群在真理海邊撿拾貝殼的小孩。
獲得諾貝爾獎(jiǎng)后，格雷德曾表示，起初進(jìn)行端粒的研究時(shí)，只是對(duì)染色體怎樣保持完好無(wú)損感到非常好奇，但絲毫不知端粒酶會(huì)與癌癥、衰老有著如此密切的關(guān)聯(lián)�；厮荻肆５陌l(fā)現(xiàn)之旅，可以清晰地看出發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、提出問(wèn)題、解決問(wèn)題的完美路徑。這段旅程又一次告訴我們，在好奇心的推動(dòng)下，偉大的發(fā)現(xiàn)往往總是來(lái)自于對(duì)科學(xué)基本問(wèn)題的追尋。至于這些發(fā)現(xiàn)是否能讓人們更長(zhǎng)壽，更加遠(yuǎn)離疾病，還有待時(shí)間的回答。或許染色體盡頭的秘密，依然掩映在時(shí)間長(zhǎng)河的波濤中。
