| 公開(公告)號 | CN1803803A |
| 公開(公告)日 | 2006.07.19 |
| 申請(專利)號 | CN200610009611.8 |
| 申請日期 | 2006.01.10 |
| 專利名稱 | 頭孢替唑三位中間體的制備方法 |
| 主分類號 | C07D501/04(2006.01)I |
| 分類號 | C07D501/04(2006.01)I;C07D501/16(2006.01)I;A61P31/00(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | |
| 申請(專利權(quán))人 | 哈藥集團(tuán)制藥總廠 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | 金乃巖;朱彥民;王喜軍;王洪珊;郭云波;景士云;李玉娟;牟春福 |
| 地址 | 150086黑龍江省哈爾濱市南崗區(qū)學(xué)府路109號 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進(jìn)入國家日期 | |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 哈爾濱市哈科專利事務(wù)所有限責(zé)任公司 |
| 代理人 | 劉慶吉 |
| 國省代碼 | 黑龍江;23 |
| 主權(quán)項 | 一種頭孢替唑三位中間體的制備方法，其特征在于：一種溶媒做溶劑，加入三氟化硼進(jìn)行絡(luò)合，在溶媒作溶劑中，加入絡(luò)合物、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸、和1.3.4-噻二唑-2-巰基雜環(huán)，制得(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。 化學(xué)反應(yīng)方程式： 兩步反應(yīng)合成了頭孢替唑三位中間體(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，溶媒化合物(I)和三氟化硼，在一定溫度下進(jìn)行反應(yīng)的到化合物(II)，在以溶媒作溶劑的情況下，加入化合物(II)、化合物1.3.4-噻二唑-2-巰基雜環(huán)(III)和化合物7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(IV)； 1.3.4-噻二唑-2-巰基雜環(huán) 7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸 在-定的溫度下進(jìn)行縮合得到化合物(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(V)，經(jīng)過滴堿，析出產(chǎn)物，后處理，干燥后即得(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，即為所得物； (6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 本發(fā)明中，化合物(I)轉(zhuǎn)化成(II)化合物反應(yīng)中，有機(jī)溶媒化合物有乙腈、乙酸、乙醚、甲酸、四氫呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、草酸，并且只用一種有機(jī)溶媒或任意兩種有機(jī)溶媒混合都可以進(jìn)行該反應(yīng)，該步反應(yīng)溫度通常0℃-40℃，反應(yīng)時間20min-90min，該化合物(I)轉(zhuǎn)化成(II)，化合物的物料配比，對每摩爾化合物(I)而言，須三氟化硼通常用量0.1-0.4摩爾，化合物(II)以固體狀態(tài)析出，不需要精制可直接用于下一步反應(yīng)。在化合物(II)存在催化下，化合物(III)1.3.4-噻二唑-2-巰基雜環(huán)和化合物(IV)7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸反應(yīng)制得化合物(V)(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，該步反應(yīng)用到有機(jī)溶媒乙腈、乙酸、乙醚、乙醇、甲酸、四氫呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、草酸作為溶劑；對每摩爾化合物(IV)7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸而言，化合物(III)1.3.4-噻二唑-2-巰基雜環(huán)的用量通常為1.0-2.0摩爾，化合物(II)的用量通常為3-8摩爾，該步需要氮氣保護(hù)，反應(yīng)通常是在一個大氣壓下進(jìn)行的，或者加壓下進(jìn)行，該步反應(yīng)的通常溫度是0℃-60℃，反應(yīng)時間通常是10min-80min，反應(yīng)完成后，需要用堿液調(diào)PH，該步反應(yīng)用的堿液為堿金屬的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物和有機(jī)堿，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺、二乙胺、1，8-氮雙環(huán)[5.4.0]11烯-7，反應(yīng)的PH值范圍為3.0-5.0，滴出結(jié)晶，產(chǎn)物析出，過濾，用水、溶媒洗滌，所用的溶媒洗滌為丙酮、二氯甲烷、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、異丙醇、乙醇，真空干燥，得到高收率高純度的化合物(V)(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及一種抗菌藥物頭孢替唑三位中間體的一種新的制備方法，具體為頭孢替唑三位中間體的制備方法。其特點是：一種溶媒做溶劑，加入三氟化硼進(jìn)行絡(luò)合，在溶媒作溶劑中，加入絡(luò)合物、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(簡稱7-ACA)、和1.3.4-噻二唑-2-巰基雜環(huán)(簡稱MTD)，制得(6R，7R)-3-[[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(簡稱TZT)；化學(xué)反應(yīng)方程式如上式，兩步反應(yīng)合成了頭孢替唑三位中間體(TZT)：一、溶媒化合物(I)和三氟化硼，在一定溫度下進(jìn)行反應(yīng)的到化合物(II)。二、在以溶媒作溶劑的情況下，加入化合物(II)、化合物(III)MTD和化合物(IV)7-ACA。 |
| 國際公布 |
