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微生物轉(zhuǎn)化法制備雌酚酮的方法

公開(公告)號 CN1680582A  
公開(公告)日 2005.10.12  
申請(專利)號 CN200510013096.6  
申請日期 2005.01.14  
專利名稱 微生物轉(zhuǎn)化法制備雌酚酮的方法  
主分類號 C12P33/00  
分類號 C12P33/00;C12N1/20;//(C12P33/00,C12R1∶06)  
分案原申請?zhí)?  
優(yōu)先權(quán)  
申請(專利權(quán))人 天津科技大學(xué)  
發(fā)明(設(shè)計)人 杜連祥;路福平;王敏;別松濤  
地址 300222天津市河西區(qū)大沽南路1038號  
頒證日  
國際申請  
進入國家日期  
專利代理機構(gòu) 天津市學(xué)苑有限責(zé)任專利代理事務(wù)所  
代理人 李明  
國省代碼 天津;12  
主權(quán)項 微生物轉(zhuǎn)化法制備雌酚酮的方法,其特征是采用微生物轉(zhuǎn)化法制備雌酚酮,即采用簡單節(jié)桿菌(ArthrobactersimplexAS1.94*)為菌種,經(jīng)制備懸液、一級種子培養(yǎng)、二級發(fā)酵培養(yǎng)、底物轉(zhuǎn)化和產(chǎn)物的分離提;通過控制培養(yǎng)期和轉(zhuǎn)化期的相關(guān)工藝,并采用丙酮和水分離產(chǎn)物雌酚酮,獲得符合USP26版標(biāo)準(zhǔn)的雌酚酮;具體步驟如下:一、制備用于轉(zhuǎn)化底物的發(fā)酵液·菌種懸液的制備生產(chǎn)菌種為簡單節(jié)桿菌,將該生產(chǎn)菌株在瓊脂斜面上生長1-2天后,4℃保藏待用,保藏時間在20d之內(nèi)為宜;其中,制作菌體種子懸液采用的液體為無菌水或新鮮種子培養(yǎng)基,滅菌條件為:121℃,滅菌時間20~25min;·一級種子培養(yǎng)將上述制好的種子懸液加入到含碳源、氮源和無機磷組成的種子培養(yǎng)基中,在搖床上150~180r/min轉(zhuǎn)速下,30~33℃培養(yǎng)18~22h,即得適合接種的種子培養(yǎng)物;·二級發(fā)酵培養(yǎng)將生長良好的種子按2%~5%(v/v)的接種量接入到含有玉米漿、蛋白胨,葡萄糖、磷酸二氫鉀的發(fā)酵培養(yǎng)基中;在發(fā)酵過程中控制溶水平在30%~50%,pH值保持在6.7~7.2,培養(yǎng)18~22h,即得菌體培養(yǎng)液;·底物的轉(zhuǎn)化底物為(I)或(II),底物(I)的結(jié)構(gòu)式為:其中R1為CH3CO-、HCO-或H-;底物(II)的結(jié)構(gòu)式為:其中R1為CH3CO-、HCO-或H-;R2為CH3CO-或HCO-;將底物(I)或(II)粉碎,粒度14~16μ,在無菌條件下迅速投入到培養(yǎng)好的發(fā)酵液中,投料量為12~20g/L發(fā)酵液體積,并加入消泡劑,在轉(zhuǎn)化過程中控制溶氧水平在20%~40%,pH值為7.0左右,轉(zhuǎn)化36~60h,通過薄層層析或高效液相來測定轉(zhuǎn)化率,當(dāng)轉(zhuǎn)化率在70~95%時作為發(fā)酵終點;二、從發(fā)酵液中提取、分離雌酚酮該步驟包括:發(fā)酵液過濾、將固型物濾餅在丙酮中回流、過濾得粗品,保留濾液、去除菌體,再在濾液中加入純水后得到固型產(chǎn)物。具體做法如下:(1)、發(fā)酵液去除菌體底物轉(zhuǎn)化結(jié)束后,將發(fā)酵液減壓過濾,取固型物濾餅、烤干,然后加入丙酮,回流溶解至澄清,再經(jīng)過濾,保留濾液,除去菌體;(2)、產(chǎn)物的分離與精制在上述濾液中,加入相當(dāng)于濾液體積2-4倍的水,有固體產(chǎn)物析出后,減壓過濾,然后用水洗滌上述固體產(chǎn)物,再經(jīng)烘干,即得質(zhì)量符合USP26版標(biāo)準(zhǔn)的雌酚酮成品(III)。  
摘要 微生物轉(zhuǎn)化法制備雌酚酮的方法,屬于微生物制備技術(shù)。涉及以簡單節(jié)桿菌為菌種,甾體(I和II)為底物,制備雌酚酮技術(shù)。本發(fā)明解決了甾體A環(huán)芳構(gòu)化的難題,為生物發(fā)酵法制備雌激素藥物提供一種新的路線和方法。其技術(shù)方案是:采用簡單節(jié)桿菌經(jīng)菌種懸液的制備、一級種子培養(yǎng)、二級發(fā)酵培養(yǎng)、底物轉(zhuǎn)化和產(chǎn)物的分離提取工序,其中底物投料量為12~20g/L發(fā)酵液,溶氧水平在30%~50%,轉(zhuǎn)化36~60h;并采用丙酮-水法特異性的分離產(chǎn)物使獲得的產(chǎn)物雌酚酮符合USP 26版標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明工藝簡單、經(jīng)濟實用,提高了雌酚酮的活性和質(zhì)量,縮短了生產(chǎn)周期,降低了生產(chǎn)成本,促進綠色化工業(yè)的發(fā)展,既有經(jīng)濟效益又有社會效益。  
國際公布  
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