公開(公告)號
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CN1525979A
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公開(公告)日
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2004.09.01
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申請(專利)號
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CN02813816.3
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申請日期
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2002.07.11
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專利名稱
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橋連二環(huán)的絲氨酸蛋白酶抑制劑
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主分類號
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C07K5/10
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分類號
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C07K5/10;C07D471/08;C07D453/06;A61P31/14
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分案原申請?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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2001.7.11 US 60/304,615;2001.9.17 US 60/322,714
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申請(專利權(quán))人
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沃泰克斯藥物股份有限公司
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發(fā)明(設(shè)計(jì))人
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L·法莫;J·皮特里克;R·伯爾尼;;L·庫爾特尼;J·范德里
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地址
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美國馬薩諸塞
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頒證日
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國際申請
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PCT/US2002/022027 2002.7.11
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進(jìn)入國家日期
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2004.01.09
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專利代理機(jī)構(gòu)
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中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
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代理人
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李華英
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國省代碼
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美國;US
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主權(quán)項(xiàng)
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式(I)化合物:其中:A與X和X所鍵合的原子一起是4至7元芳族或非芳族環(huán),所述環(huán)具有至多4個(gè)獨(dú)立選自N、NH、O、SO或SO2的雜原子;其中所述的環(huán)可選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合;其中A具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基;X是-[CH2]o-、-[CJ’J’]o-、-[CH2]m-O-、-[CH2]m-S(O)2-、-[CH2]m-SO-、-[CH2]m-S-、-[CR20R20]m-NR21-或-[CR20R20]m-NJ”-,其中:R21是氫或-C(O)-O-R22;o是1或2;R22是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基;m是0或1;J是鹵素、-OR’、-NO2、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、-OR’、-O芐基、-O-苯基、1,2-亞甲二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)2;J’是鹵素、-OR’、-NO2、-CF3、-OCF3、-R’、-OR’、-O-芐基、-O-苯基、1,2-亞甲二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)2;J”是-OR’、-CF3、-OCF3、-R’、氧代、-OR’、-O-芐基、-O-苯基、1,2-亞甲二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-C(O)R’、-COOR’或-CON(R’)2,其中每個(gè)R’獨(dú)立地是:氫,-(C1-C12)脂族基團(tuán),-(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基,-(C1-C12)脂族基團(tuán)-[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基],-(C6-C10)芳基,-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C6-C10)芳基,-(C3-C10)雜環(huán)基,-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C6-C10)雜環(huán)基,-(C5-C10)雜芳基,或-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C5-C10)雜芳基;R1和R3獨(dú)立地是:-(C1-C12)脂族基團(tuán),-(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基,-(C1-C12)脂族基團(tuán)-[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基],-(C6-C10)芳基,-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C6-C10)芳基,-(C3-C10)雜環(huán)基,-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C6-C10)雜環(huán)基,-(C5-C10)雜芳基,或-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C5-C10)雜芳基,其中每個(gè)R1和R3獨(dú)立地和可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代;其中R1和R3中至多3個(gè)脂族碳原子可以被選自O(shè)、NH、S、SO和SO2的雜原子代替,呈化學(xué)上穩(wěn)定的排列;R2和R4獨(dú)立地是:氫,-(C1-C12)脂族基團(tuán),-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C3-C10)-環(huán)烷基,或-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C6-C10)芳基,其中每個(gè)R2和R4獨(dú)立地和可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代;其中R2和R4中至多2個(gè)脂族碳原子可以被選自O(shè)、NH、S、SO和SO2的雜原子代替;R5是-(C1-C12)脂族基團(tuán),其中任意的氫可選地被鹵素代替,其中與R5任意末端碳原子鍵合的任意氫或鹵原子可選地被巰基或羥基取代;W是-C(O)OH;或其中每個(gè)R6獨(dú)立地是:氫,-(C1-C12)脂族基團(tuán),-(C6-C10)芳基,-(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán),-(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基,-(C1-C12)脂族基團(tuán)-[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基],-(C3-C10)雜環(huán)基,-(C3-C10)雜環(huán)基-(C1-C12)脂族基團(tuán),-(C5-C10)雜芳基,或-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C5-C10)雜芳基,或者與同一個(gè)氮原子鍵合的兩個(gè)R6基團(tuán)與該氮原子一起構(gòu)成-(C3-C10)雜環(huán)的環(huán);其中R6可選地被至多3個(gè)J取代基或適合的吸電子基團(tuán)取代;V是-C(O)N(R8)-、-S(O)N(R8)-、-S(O)2N(R8)-、一條鍵、-CH(R8)-、-N(R8)-、-O-、-O-CH(R8)-、-S-、-S-CH(R8)、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(O)-CHR8-、-S(O)-、-S(O)-CH(R8)、-S(O)-N(R8)-CHR8、-S(O)2-、-S-(O)2-CH(R8)-或-S(O)2-N(R8)-CHR8;其中R8是氫或-(C1-C12)脂族基團(tuán);T是:-(C6-C10)芳基,-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C6-C10)芳基,-(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基,-(C1-C12)脂族基團(tuán)-[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基],-(C3-C10)雜環(huán)基,-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C3-C10)雜環(huán)基,-(C5-C10)雜芳基,或-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C5-C10)雜芳基,或者T是:其中:R10是:氫,-(C1-C12)脂族基團(tuán),-(C6-C10)芳基,-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C6-C10)芳基,-(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基,-(C1-C12)脂族基團(tuán)-[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基],-(C3-C10)雜環(huán)基,-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C3-C10)雜環(huán)基,-(C5-C10)雜芳基,或-(C1-C12)脂族基團(tuán)-(C5-C10)雜芳基,其中每個(gè)T可選地被至多3個(gè)J取代基取代;K是一條鍵、-(C1-C12)脂族基團(tuán)、-O-、-S-、-NR9-、-C(O)-或-C(O)-NR9-,其中R9是氫或-(C1-C12)脂族基團(tuán);n是1-3;每個(gè)R20獨(dú)立地是氫、-(C1-C6)脂族基團(tuán)或-O-((C1-C6)脂族基團(tuán));或者每個(gè)R20與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成(C3-C6)環(huán)烷基。
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摘要
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本發(fā)明涉及擬肽化合物,它們抑制絲氨酸蛋白酶的活性,更具體地說是丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶的活性。它們通過干擾丙型肝炎病毒的生命周期而發(fā)揮作用,也可用作抗病毒劑。本發(fā)明的化合物在P2位具有橋連的二環(huán)部分。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含這些化合物的組合物,用于離體的用途或者對患有HCV感染的患者給藥。本發(fā)明還涉及治療患者HCV感染的方法,該方法將包含本發(fā)明化合物的組合物給藥。
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國際公布
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WO2003/006490 英 2003.1.23
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