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臨床生物化學(xué):第四節(jié) 膽紅素代謝與黃疸

一、膽紅素的來源、生成與運(yùn)輸(一)膽紅素的來源與生成用14C標(biāo)記的甘氨酸的示蹤試驗(yàn)及其他實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果表明,膽紅素的來源不外以下幾種:①大部分膽紅素是由衰老紅細(xì)胞破壞、降解而來,由衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的輔基血紅素降解而產(chǎn)生的膽紅素的量約占人體膽紅素總量的…

一、膽紅素的來源、生成與運(yùn)輸

(一)膽紅素的來源與生成

14C標(biāo)記的甘氨酸的示蹤試驗(yàn)及其他實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果表明,膽紅素的來源不外以下幾種:①大部分膽紅素是由衰老紅細(xì)胞破壞、降解而來,由衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的輔基血紅素降解而產(chǎn)生的膽紅素的量約占人體膽紅素總量的75%;②小部分膽紅素來自組織(特別是肝細(xì)胞)中非血紅蛋白的血紅素蛋白質(zhì)(如細(xì)胞色素P450、細(xì)胞色素b5、過氧化氫酶等)的血紅素輔基的分解;③極小部分膽紅素是由造血過程中,骨髓內(nèi)作為造血原料的血紅蛋白或血紅素,在未成為成熟細(xì)胞成分之前有少量分解,即無效造血所產(chǎn)生的膽紅素。

膽紅素的生成過程包括:①衰老的紅細(xì)胞在單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)被破壞,首先除去珠蛋白而分離出血紅素;②血紅素在單核吞噬細(xì)胞內(nèi)微粒體的血紅素加氧酶的作用下,將血紅素卟啉環(huán)氧化斷裂,釋放出CO和鐵,并形成膽綠素,血紅素加氧酶存在于肝、脾、骨髓或巨噬細(xì)胞等單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞中,在微粒體內(nèi)屬混合功能氧化酶,反應(yīng)需要分子氧參加,并需要NADPH、NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶共同存在;③膽綠素在膽綠素還原酶催化下生成膽紅素a,膽綠素還原酶存在于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)的可溶性部分,以NADPH為輔酶。

在體內(nèi)從血紅素形成膽綠素,繼而還原為膽紅素,并進(jìn)一步被結(jié)合、排泄,這樣復(fù)雜的過程總共只需1-2min。膽紅素生成過程如圖10-1所示。

圖10-1 膽紅素生成過程

(二)膽紅素在血液中的運(yùn)輸

在單核吞噬細(xì)胞中生成的膽紅素可進(jìn)入血液循環(huán),在血漿內(nèi)主要以膽紅素-白蛋白復(fù)合體的形式存在和運(yùn)輸。除白蛋白外,α1-球蛋白也可與膽紅素結(jié)合。一般說白蛋白與膽紅素的結(jié)合是可逆的。當(dāng)血漿膽紅素濃度正常時(shí),1分子白蛋白通常結(jié)合1分子膽紅素,而當(dāng)血漿膽紅素增多時(shí)則可結(jié)合2分子膽紅素。正常成人每100ml血漿中的白蛋白結(jié)合膽紅素的能力約為20-25mg,所以正常情況下白蛋白結(jié)合膽紅素的潛力很大。由于膽紅素與白蛋白較緊密地結(jié)合成復(fù)合體,一方面改變了膽紅素的脂溶性,另一方面又限制了它自由通過各種生物膜的能力,不致有大量游離膽紅素進(jìn)入組織細(xì)胞而產(chǎn)生毒性作用。據(jù)報(bào)道有一部分膽紅素與白蛋白共價(jià)結(jié)合,可能是白蛋白分子中賴氨酸殘基的ε-氨基與膽紅素一個(gè)丙酸基的羧基形成酰胺鍵,在血中停滯時(shí)間長,稱為δ-膽紅素。δ-膽紅素在肝細(xì)胞損傷及膽汁郁滯等高結(jié)合膽紅素性黃疸時(shí)出現(xiàn),與重氮試劑呈直接反應(yīng),可用離子交換柱層析法檢測。目前認(rèn)為δ-膽紅素檢測的臨床意義是:①δ-膽紅素與急性黃疸性肝炎的恢復(fù)期密切相關(guān),恢復(fù)期總膽紅素下降,尤其結(jié)合膽紅素明顯降低,而δ-膽紅素的相對百分比卻顯著增高,最后達(dá)總膽紅素的80%-90%以上,這種表現(xiàn)可作為對急性黃疸性肝炎恢復(fù)期觀察的可靠指征;②嚴(yán)重肝功不全病人血清中δ-膽紅素常小于總膽紅素的35%,死前可降至20%以下,患者恢復(fù)后δ-膽紅素占總膽紅素的40%-90%。據(jù)此δ-膽紅素可作為判斷嚴(yán)重肝病預(yù)后的指征。

二、肝對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄

當(dāng)膽紅素隨血液運(yùn)輸?shù)礁魏,由于肝?xì)胞具有極強(qiáng)的攝取膽紅素的能力,故可迅速被肝細(xì)胞攝取。肝迅速地選擇性地從血漿攝取膽紅素的能力與下述機(jī)制有關(guān)。

⒈位于血竇表面的肝細(xì)胞膜上可能有特異的載體蛋白系統(tǒng),膽紅素等有機(jī)陰離子與膜上載體結(jié)合后,即從膜的外表面轉(zhuǎn)移至內(nèi)表面,然后進(jìn)入胞質(zhì)。當(dāng)白蛋白-膽紅素復(fù)合物通過肝竇壁時(shí),膽紅素與白蛋白解離,只有膽紅素被肝細(xì)胞所攝取。

⒉肝細(xì)胞內(nèi)有兩種色素受體蛋白即Y蛋白和Z蛋白Y蛋白與膽紅素親和力較高,在肝細(xì)胞中含量較大,約占肝細(xì)胞漿蛋白的5%,是肝細(xì)胞內(nèi)主要的膽紅素載體蛋白payment-defi.com/shiti/;Z蛋白是另一種膽紅素載體蛋白,對長鏈脂肪酸具有很強(qiáng)的親和力,可能是肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸載體蛋白。Y蛋白與Z蛋白利用其對膽紅素的高親和力,從細(xì)胞膜上接受進(jìn)入胞質(zhì)的膽紅素,并將它運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

肝細(xì)胞對膽紅素的轉(zhuǎn)化在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上進(jìn)行。在葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的催化下,膽紅素被轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸膽紅素,膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)結(jié)合轉(zhuǎn)化后,其理化性質(zhì)發(fā)生了變化,從極性很低的脂溶性的未結(jié)合膽紅素變?yōu)闃O性較強(qiáng)的水溶性結(jié)合物-葡萄糖醛酸膽紅素,從而不易透過生物膜。這樣既起到解毒作用,又有利于膽紅素從膽道排泄。在肝細(xì)胞內(nèi),膽紅素通過其丙酸基與葡萄糖醛酸結(jié)合,主要生成雙葡萄糖醛酸膽紅素。

結(jié)合膽紅素被排泄至毛細(xì)膽管的過程,有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體、溶酶體等參與,毛細(xì)膽管膜上也存在一種以載體為中介的轉(zhuǎn)運(yùn)過程,這一過程必須對抗?jié)舛忍荻。?dāng)肝細(xì)胞損傷時(shí),可由于結(jié)合型膽紅素的排泄障礙而造成肝細(xì)胞淤滯性黃疸。由于肝細(xì)胞內(nèi)有親和力強(qiáng)的膽紅素載體蛋白及葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶,因而不斷地將膽紅素?cái)z取、結(jié)合、轉(zhuǎn)化及排泄,保證了血漿中的膽紅素不斷地經(jīng)肝細(xì)胞而被清除(圖10-2)。

三、膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環(huán)

結(jié)合膽紅素(葡萄糖醛酸膽紅素)隨膽汁排泄至腸管后,在回腸末端至結(jié)腸部位,在腸管菌叢的作用下大部分被水解而脫下葡萄糖醛酸,然后逐步被還原成二氫膽紅素、中膽紅素、二氫中膽紅素、中膽素原、糞膽原及少量d-尿膽原,后三者與重氮試劑的呈色反應(yīng)相同,統(tǒng)稱為膽素原。正常人每天從糞便排出的膽素原為40-280mg,膽素原在腸管下段接觸空氣后分別被氧化成為尿膽素、糞膽素和d-尿膽素(三者統(tǒng)稱為膽素),隨糞便排出,成為糞便的主要色素。在小腸下段生成的膽素原約有10%-20%可被腸粘膜重吸收,再經(jīng)肝門靜脈入肝,重吸收入肝的膽素原大部分以原形再排入膽道,構(gòu)成腸肝循環(huán),小部(每日0.4-4.0mg)經(jīng)體循環(huán)隨尿排出。

圖10-2 膽色素代謝概況

四、黃疸的發(fā)生機(jī)制

黃疸是指高膽紅素血癥引起皮膚、鞏膜和粘膜等組織黃染的現(xiàn)象。正常人血清膽紅素小于1mg/dl(10mg/L),其中未結(jié)合膽紅素占80%。當(dāng)膽紅素超過正常范圍,但又在2mg/dl以內(nèi),肉眼難于察覺,稱為隱性黃疸。如膽紅素超過2mg/dl(可高達(dá)7-8mg/dl)即為顯性黃疸。

黃疸按原因可分為溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸;按發(fā)病機(jī)制可分為膽紅素產(chǎn)生過多性、滯留性及反流性黃疸;按病變部位可分為肝前性、肝性和肝后性黃疸;按治療觀點(diǎn)又可分為內(nèi)科性和外科性黃疸。較為合理的是按血中升高的膽紅素的類型分為高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸兩大類,然后再按病因、發(fā)病機(jī)制等細(xì)分。

黃疸發(fā)生的機(jī)制如下:

(一)膽紅素形成過多

膽紅素在體內(nèi)形成過多,超過肝臟處理膽紅素的能力時(shí),大量未結(jié)合膽紅素即在血中積聚而發(fā)生黃疸。未結(jié)合型膽紅素形成過多的原因包括溶血性與非溶血性兩大類。臨床上任何原因引起大量溶血時(shí),紅細(xì)胞破壞釋放的大量血紅蛋白即成為膽紅素的來源。非溶血性的膽紅素形成過多則多見于無效造血而產(chǎn)生過多膽紅素。

(二)肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降

這包括:①肝細(xì)胞對膽紅素的攝取障礙;②肝細(xì)胞對膽紅素的結(jié)合障礙(肝細(xì)胞中葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性降低);③肝細(xì)胞對膽紅素的排泄障礙(肝內(nèi)膽汁淤滯、乙醇性肝炎等)。

(三)膽紅素在肝外的排泄障礙,逆流入血而引起黃疸

新生兒生理性黃疸的成因有下述幾方面:①新生兒肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性不高;②膽紅素在新生兒體內(nèi)產(chǎn)生較多;③新生兒肝細(xì)胞內(nèi)缺乏Y蛋白,故攝取膽紅素的能力

也比成人差,這些都可能促使新生兒生理性黃疸的發(fā)生。

高未結(jié)合膽紅素血癥及高結(jié)合膽紅素血癥的常見疾病見表10-10,10-11。

表10-10 高未結(jié)合膽紅素血癥的疾病

㈠膽紅素生成增加
溶血性黃疸
⑴新生兒溶血性黃疸(血型不合妊娠)
⑵遺傳性異常血紅蛋白病:鐮狀細(xì)胞貧血、珠蛋白生成障礙性貧血
⑶紅細(xì)胞膜異常癥:遺傳性球形紅細(xì)胞癥、遺傳性橢圓形紅細(xì)胞癥
⑷先天性紅細(xì)胞酶異常癥:丙酮酸激酶缺損癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺損癥
⒉早期膽紅素的增加
⑴原發(fā)性早期高膽紅素血癥
⑵先天性骨髓性卟啉癥
㈡肝內(nèi)膽紅素處理功能異常
⒈結(jié)合酶活性低
新生兒高膽紅素血癥
⑵肝未成熟遷延性新生兒黃疸
⑶Grigler-Najjar綜合征(肝葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶缺陷)
⒉結(jié)合障礙
⑴哺乳性黃疸:母乳中孕烷3α,20β-二醇對葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的抑制所引起
⑵Lucey-Driscoll綜合征:孕烷二醇等對葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的抑制所引起
⒊肝的攝取機(jī)制及向肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙
⑴Gilbert綜合征:先天性或家族性葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性低下,肝細(xì)胞膜的異;蚋渭(xì)胞內(nèi)色素結(jié)合蛋白的異常,引起膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的障礙
⑵先天性甲狀腺功能低下癥:肝排泄膽紅素功能降低,新生兒黃疸癥狀長期持續(xù)
⒋胃腸道狹窄或閉鎖

表10-11 高結(jié)合膽紅素血癥的疾病

㈠肝細(xì)胞損傷
⒈乳兒肝炎
急性肝炎
病毒性肝炎:血清性肝炎、傳染性肝炎、水皰疹性肝炎、先天性風(fēng)疹
癥候群、卵黃囊-B病毒肝炎、腺病毒感染、巨細(xì)胞病毒肝炎等
⑵細(xì)菌感染并發(fā)的肝炎、敗血癥、肺炎、腎盂腎炎
⑶先天性梅毒
⑷弓形體病
慢性肝炎
肝硬化
㈡由肝細(xì)胞向毛細(xì)膽管排泄的異常
⒈Dubin-Johnson綜合征
⒉Rotor綜合征
㈢肝內(nèi)膽汁淤滯
⒈先天性肝內(nèi)膽管閉鎖
⒉總膽管性肝炎
⒊原發(fā)性膽汁性肝硬化
⒋Byler病引起的先天性肝內(nèi)膽管閉鎖
㈣肝外膽汁淤滯
⒈肝外膽道閉鎖癥
⒉總膽管擴(kuò)張癥
㈤由先天性代謝異常所引起的非溶血性黃疸
半乳糖血癥
氨酸血癥
⒊α1-抗胰蛋白酶缺乏癥
⒋果糖血癥

五、黃疸的鑒別試驗(yàn)

⒈高結(jié)合膽紅素性黃疸與高未結(jié)合膽紅素性黃疸的鑒別依靠結(jié)合膽紅素與未結(jié)合膽紅素的分別定量。高結(jié)合膽紅素性黃疸血中結(jié)合膽紅素增高,高未結(jié)合膽紅素性黃疸時(shí)則血中未結(jié)合膽紅素增高;高結(jié)合膽紅素性黃疸時(shí)尿中膽紅素陽性,膽素原視病因而異,可以增加(肝炎)、減少或消失(梗阻);高未結(jié)合膽紅素性黃疸時(shí),尿中膽紅素陰性,尿中膽素原增加。

⒉梗阻與非梗阻性(肝細(xì)胞性)高結(jié)合膽紅素性黃疸的鑒別可聯(lián)合應(yīng)用反映膽道梗阻(ALP、LAP、γ-GT、血清總膽固醇、總膽汁酸)及肝細(xì)胞損傷(ALT、AST、LDH活性、血清總蛋白及白蛋白定量等)的檢驗(yàn)指標(biāo)來加以鑒別。

⒊肝內(nèi)淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別可應(yīng)用病史、肝功能試驗(yàn)、潑尼松治療試驗(yàn)、苯巴比妥治療試驗(yàn)等進(jìn)行鑒別。對于原發(fā)性膽汁性肝硬化,其發(fā)病可能與免疫機(jī)制有關(guān),膽管的抗原與來自肝門靜脈的抗體反應(yīng),并與補(bǔ)體結(jié)合在膽道被吸附,在膽道壁形成免疫復(fù)合物。原發(fā)性膽汁性肝硬化血中ALP活性增高,γ-GT及5-核苷酸酶活性增高,IgM增高,抗線粒體抗體陽性。關(guān)于肝內(nèi)性膽汁淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別見表10-12。

⒋溶血性、肝細(xì)胞性及梗阻性黃量的鑒別(見表10-13)。

表10-12 肝內(nèi)膽汁淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別

肝內(nèi)膽汁淤滯肝外梗阻性黃疸
癥狀肝炎樣發(fā)病常有發(fā)熱,疼痛
血沉正常加快
白細(xì)胞數(shù)正常正;蛟黾
血中膽紅素不定一般較高
血清ALP(KA單位)多在30單位以下30單位以上高值
血清膽固醇不定一般較高
尿中(靛甙)尿藍(lán)母陰性陽性
藥物引起常有
對腎上皮質(zhì)激素的反應(yīng)常有
膽道造影肝外膽管阻塞(-)(+)
肝外膽管擴(kuò)大(-)(+)
肝內(nèi)膽管多球狀(-)(+)
肝活檢小葉中心膽汁沉積早期出現(xiàn)早期出現(xiàn)
毛細(xì)膽管膽汁沉積(-)晚期出現(xiàn)晚期出現(xiàn)
膽汁栓,″膽汁湖″(-)晚期出現(xiàn)
肝門靜脈區(qū)浮腫不顯著顯著
肝門靜脈區(qū)粒細(xì)胞浸潤顯著
嗜酸細(xì)胞浸潤常有不明顯
膽管擴(kuò)大(-)早期出現(xiàn)
肝細(xì)胞灶狀壞死早期可有發(fā)現(xiàn)晚期出現(xiàn)

表10-13 溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸及梗阻性黃疸的鑒別

溶血性黃疸肝細(xì)胞性黃疸梗阻性黃疸
血漿總膽紅素多在5mg/dl1-70mg/dl不全梗阻10-15mg/dl
濃度以內(nèi)完全梗阻20-30mg/dl
未結(jié)合膽紅素高度增加增加增加
結(jié)合膽紅素正常增加高度增加
尿膽紅素定性陰性陽性強(qiáng)陽性
尿中膽素原增多不定,或升高減少或消失
驗(yàn)糞中膽素原增多減少減少或消失
電泳譜正常Alb減少,γ-球蛋球蛋白明顯升高
白升高
脂蛋白X陰性一般陰性明顯增高
谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常,稍高肝炎急性期增高正;蛟龈
堿性磷酸酶正常正;蜉p度增高明顯增高
亮氨酸氨肽酶正常可增高明顯增高
γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶正常可增高明顯增高
凝血酶原時(shí)間正常延長,不易被維生素K糾正延長,能被維生素K糾正
膽固醇正常降低,膽固醇酯明顯降低增高
RBC脆性降低正常正常
RBC壽命降低正常正常
網(wǎng)織RBC增多正常正常

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