(一)MHC與器官移植
前已述及,通過移植排斥的研究發(fā)現(xiàn)了MHC,所以MHC的意義首先與器官移植相關。Ⅰ類和Ⅱ類分子是引起同種異體移植排斥反應的主要抗原,供者與受者MHC的相似程度直接反映兩者的兼容性;供-受者間的MHC相似性越高,移植成功的可能性越大。同卵雙胎或多胎兄弟姊妹之間進行移植時幾乎不發(fā)生排斥反應;親子之間有一條HLA單倍型相同,移植成功的可能性也較大;而在無任何親源關系的個體之間進行器官移植時存活率要低得多。為了降低移植排斥反應,延長移植物的存活時間,移植前的重要工作就是通過HLA檢測的方法進行組織配型,選擇HLA抗原與受者盡量相同的供者;在移植后發(fā)生排斥反應時進行恰當?shù)拿庖咭种疲ㄔ斠姷诙苏?。
(二)MHC與免疫應答
1.免疫調(diào)控作用動物實驗證明,不同品質(zhì)的小鼠對同一抗原的應答能力大不相同:甲小鼠可產(chǎn)生抗體應答和細胞性應答,乙小鼠完全無應答,兩者雜交的F1有應答能力。這說明對某抗原的應答能力受遺傳調(diào)控,Benacerraf將這種控制基因稱免疫應答基因(immuneresponsegene,Ir基因);Ir基因的編碼產(chǎn)物稱為免疫應答抗原(immuneresponseassociatedantigen,Ia抗原);后來發(fā)現(xiàn)實際上就是MHCⅡ類基因及其抗原。Ⅱ類分子調(diào)控免疫應答的機制尚未清楚,可能是不同Ⅱ類分子與抗原結合的部位不同,因此遞呈給TH細胞的抗原表位也不相同。
2.MHC限定性識別當抗原遞呈向免疫活性細胞遞呈抗原時,免疫活性細胞在識別特異性抗原的同時,必payment-defi.com/jianyan/須識別遞呈細胞的MHC抗原,這種機制稱為MHC限定性(MHCrestriction)。CD4+T細胞必須識別Ⅱ類分子的特異性,CD8+T細胞必須識別Ⅰ類分子的特異性;MHC分子對抗原識別的機制已如前述,而識別payment-defi.com/sanji/的后果見第七章。
(三)MHC與疾病
近20年來,已發(fā)現(xiàn)50余種人類疾病與HLA的一種或數(shù)種抗原相關,例如某些傳染病和自身免疫病,強直性脊柱炎就是其中一個典型代表。在美國白人中,90%的強直性脊柱炎患者為HLA-B27,而正常人HLA-B27僅為9%,表明HLA-B27與強直性脊柱炎的發(fā)生呈高度相關。需要指出的是,這種“相關性”只是一種統(tǒng)計學的概念,并不表明兩者之間有絕對的因果關系,因為除了HLA之外,其它基因及許多未知的環(huán)境因素都可能影響疾病的發(fā)生。HLA與某疾病的相關程度常用相對危險性(relativerisk,RR)表示,這是帶有某種HLA抗原的人群發(fā)生某種疾病的頻率與不帶該抗原的人群發(fā)生某病頻率的比值,其公式為:
RR=患者(Ag+/Ag-)/對照(Ag+/Ag-)
RR數(shù)值越大,表示某病與該抗原的相關性越強。一般地說,RR值大于3就表示相關性較強;但是如果某抗原在患者中出現(xiàn)的頻率低于20%,即使RR值很大,也無較大意義。表6-2列出了幾種疾病與HLA的RR數(shù)值。
表6-2HLA與某些疾病的相對危險性
疾病 | HLA | RR |
霍奇金病 | A1 | 1.4 |
特發(fā)性血色素沉著癥 | A3 | 8.2 |
先天性腎上腺皮質(zhì)增生 | B47 | 15.4 |
強直性脊柱炎 | B27 | 87.4 |
急性前葡萄腺炎 | B27 | 10.4 |
亞急性甲狀腺炎 | B35 | 13.7 |
銀屑病(牛皮癬) | Cw6 | 13.3 |
皰疹性皮炎 | DR3 | 15.4 |
乳糜瀉 | DR3 | 10.3 |
特發(fā)性阿狄森病 | DR3 | 6.3 |
突眼性甲狀腺腫 | DR3 | 3.7 |
胰島素依賴型糖尿病 | DR3 | 3.3 |
DR4 | 6.4 | |
重癥肌無力 | DR3 | 2.5 |
D8 | 2.7 | |
系統(tǒng)性紅斑狼瘡 | DR3 | 5.8 |
多發(fā)性硬化 | DR2 | 4.1 |
類風濕性關節(jié)炎 | DR4 | 4.2 |
天皰瘡 | DR4 | 14.4 |
慢性甲狀腺炎(橋本病) | DR5 | 3.2 |
惡性貧血 | DR5 | 5.4 |
MHC在HLA相關疾病中的作用機制目前尚不十分清楚,抗原決定簇選擇(determinantselection)學說部分地解釋了MHC的作用:①某些自身抗原的抗原片段與某個或幾個特定HLA抗原的結合力比與其它HLA分子的結合力高得多,因此帶有該特異性HLA分子的個體較易針對此抗原產(chǎn)生MHC限制性的免疫應答,引起自身免疫病;②某些HLA分子與病原體的某些抗原相同(共同抗原),不能有效地產(chǎn)生對該病原體的免疫應答,導致機體對該病原體所致的感染性疾病的易感性增強。雖然決定族選擇學說還未得到證實,但是許多動物實驗結果均支持這一學說。
(四)MHC與法醫(yī)學
HLA是體內(nèi)最復雜的多態(tài)性基因系統(tǒng),其表現(xiàn)型數(shù)以億計,兩個無血緣關系的個體很難具有完全相同的HLA,而且HLA終身不變。因此HLA檢測至少具有兩方面的意義:①由于HLA具有單倍型遺傳的特點,每個子代均從其父母各得到一個單倍型,因此可用于親子關系鑒定。②如用分子生物學方法,尚可對極少量的陳舊性標本進行檢測,在法醫(yī)學上可用于兇犯身份鑒定和死者身份鑒定。
(五)MHC與人類學研究
不同民族的種族起源等人類學研究可從多方面進行,如歷史、文化、語言、體質(zhì)和基因等,其中唯基因受外界環(huán)境的影響最小,故其意義最大。因為HLA的基因連鎖不平衡,某些基因或單倍型在不同種族或地區(qū)人群的頻率分布有明顯差異,故在人類學研究中可為探討人類的源流和遷移提供有用的資料。