一、自身免疫性疾病的發(fā)病機制
自身免疫病的確切發(fā)病機制不明,可能與下列因素有關(guān):
1.免疫耐受的丟失 對特異性抗原不產(chǎn)生免疫應(yīng)答的狀態(tài)稱免疫耐受。通常機體對自身抗原是耐受的,下列情況可導(dǎo)致失耐受:
(1)抗原性質(zhì)變異:機體對于原本耐受的自身抗原,由于物理、化學(xué)藥物、微生物等因素的是影響而發(fā)生變性、降解,暴露了新的抗原決定簇。例如變性的γ-球蛋白因暴露新的抗原決定簇而獲得抗原性,從而誘發(fā)自身抗體(類風(fēng)濕因子);蛲ㄟ^修飾原本耐受抗原的截體部分,從而回避了TH細(xì)胞的耐受,導(dǎo)致免疫應(yīng)答。這是由于大部分的自身抗原屬于一種半抗原和載體的復(fù)合體,其中B細(xì)胞識別的是半抗原的決定簇,T細(xì)胞識別的是載體的決定簇,引起免疫應(yīng)答時二種信號缺一不可,而一般機體對自身抗原的耐受性往往只是限于T細(xì)胞,如載體的抗原決定簇經(jīng)過修飾,即可為T細(xì)胞識別,而具有對該抗原發(fā)生反應(yīng)潛能的B細(xì)胞一旦獲得TH的信號,就會分化、增殖,產(chǎn)生大量自身抗體。
。2)交叉免疫反應(yīng):與機體某些組織抗原成分相同的外來抗原稱為共同抗原。由共同抗原刺激機體產(chǎn)生的共同抗體,可與有關(guān)組織發(fā)生交叉免疫反應(yīng),引起免疫損傷。例如A組B型溶血性鏈球菌細(xì)胞壁的M蛋白與人體心肌纖維的肌膜有共同抗原,鏈球菌感染后,抗鏈球菌抗體可與心肌纖維發(fā)生交叉反應(yīng),引起損害,導(dǎo)致風(fēng)濕性心肌炎。
2.免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)異常 TH細(xì)胞和T抑制細(xì)胞(TS)對自身反應(yīng)性B細(xì)胞的調(diào)控作用十分重要,當(dāng)Ts細(xì)胞功能過低或TH細(xì)胞功能過度時,則可有多量自身抗體形成。已知在NZB/WF1小鼠中隨著鼠齡的增長Ts細(xì)胞明顯減少,由于Ts細(xì)胞功能的過早降低,出現(xiàn)過量自身抗體,誘發(fā)與人類系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)類似的自身免疫性疾病。
3.遺傳因素 自身免疫病與遺傳因素有較密切的關(guān)系,下列事實可說明這一情況:①很多自身免疫病如SLE、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性甲狀腺炎等均具有家族史。②有些自身免疫病與HLA抗原表達的類型有聯(lián)系,例如人類強直性脊柱炎與HLA-B27關(guān)系密切,已有報道將HLA-B27基因轉(zhuǎn)至大鼠,轉(zhuǎn)基因大鼠即可誘發(fā)強直性脊柱炎。
4.病毒因素病毒與自身免疫病的關(guān)系已在小鼠的自發(fā)性自身免疫病中得到一些證明,例如NZB小鼠的多種組織中有C型病毒及其抗原的存在,在病變腎小球沉積的免疫復(fù)合物中也有此類抗原的存在。病毒誘發(fā)自身免疫病的機制尚未完全清楚,可能是通過改變自身抗原載本的決定簇而回避了T細(xì)胞的耐受作用;也可能作為B細(xì)胞的佐劑(如EBV)促進自身抗體形成;或感染、滅活Ts細(xì)胞,使自身反應(yīng)B細(xì)胞失去控制,產(chǎn)生大量自身抗體。此外,有些病毒基因可整合到宿主細(xì)胞的DNA中,從而引起體細(xì)胞變異(不能被識別)而引起自身免疫反應(yīng)。
自身免疫性疾病往往具有以下共同特點:①患者有明顯的家族傾向性,不少與HLA抗原尤其是與D/DR基因位點相關(guān),女性多于男性;②血液中存在高滴度自身抗體和(或)能與自身組織成分起反應(yīng)的致敏淋巴細(xì)胞;③疾病常呈現(xiàn)反復(fù)發(fā)作和慢性遷延的過程;④病因大多不明,少數(shù)由藥物(免疫性溶血性貧血、血小板減少性紫癜)、外傷(交感性眼炎)等所致;⑤可在實驗動物中復(fù)制出類似人類自身免疫病的模型。