自從1983年幽門(mén)螺桿菌（Hp)被分離培養(yǎng)成功以來(lái)，其與胃部疾患的關(guān)系已引起人們廣泛的關(guān)注。目前普遍認(rèn)為，Hp是慢性胃炎的病原菌，在消化性潰湯的發(fā)生和復(fù)發(fā)中可能起重要作用，但是否與胃癌有關(guān)尚有爭(zhēng)議。本文就Hp與胃癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述。
1 Hp與胃癌有關(guān)的證據(jù)
近來(lái)，越來(lái)越多的研究表明Hp感染可能與胃癌的發(fā)生有關(guān)。①流行病學(xué)調(diào)查表明，胃癌高發(fā)區(qū)Hp感染率顯著高于胃癌低發(fā)區(qū)，且獲得感染的年齡也較早。胃癌死亡率與Hp感染率有顯著的地域相關(guān)性。②前瞻性研究表明，Hp陽(yáng)性者在隨訪的1a～24a間，患胃癌的危險(xiǎn)性較Hp陰性者增加3倍以上。有人估計(jì)，約35%～55%的胃癌可能與Hp感染有關(guān)。③在社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況較低的人群中，有著較高的Hp感染率，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)胃癌危險(xiǎn)性增加，兩者似乎有相同的社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景。有人認(rèn)為，世界范圍內(nèi)胃癌發(fā)病率的下降，至少部分與社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件改善，Hp感染率下降有關(guān)。④有研究表明，兒童時(shí)期居住過(guò)分擁擠與成年后胃癌危險(xiǎn)性增加有關(guān)。據(jù)推測(cè)可能是在居住稠密的人群，Hp更易于傳播，從而增加了患胃癌的危險(xiǎn)性。⑤Hp陽(yáng)性患者胃粘膜腸上皮化生發(fā)生率顯著高于Hp陰性患者。特別是Ⅱ型和Ⅲ型腸上皮化生在Hp陽(yáng)性者顯著高于Hp陰性者，說(shuō)明Hp可能對(duì)腸化生的形成有促進(jìn)作用。⑥臨床研究表明，胃癌患者Hp感染顯著高于正常對(duì)照組及其它腫瘤患者（如食道癌、肺癌、結(jié)腸癌等)。Hp感染率與腫組織學(xué)類型、分化程度及腫瘤部位也有關(guān)系；腸型胃癌高于彌漫型胃癌，分化好者高于分化差者。Hp與胃竇癌有相關(guān)性，而與賁門(mén)癌無(wú)相關(guān)性，這與Hp多寄居于胃竇部相一致。
2 Hp的致癌機(jī)理
假如Hp在胃癌發(fā)生中起作用，那么一個(gè)很重要的問(wèn)題是：它是如何發(fā)揮作用的。綜合有關(guān)文獻(xiàn)，Hp可能通過(guò)下述機(jī)理引起細(xì)胞癌變：①研究表明，細(xì)胞增殖加速是人類細(xì)胞癌變的普遍機(jī)理。Hp引起的炎癥損傷，使細(xì)胞更新加快，從而增加了DNA損傷的危險(xiǎn)性。有絲分裂期的細(xì)胞較靜止期細(xì)胞更易于受外源性或內(nèi)源性致突/癌物作用而發(fā)生轉(zhuǎn)化。②Hp感染時(shí)，炎癥區(qū)自由基、超氧化物生成增加，可引起細(xì)胞過(guò)氧化損傷，而誘發(fā)細(xì)胞癌變。自由基具有強(qiáng)大的破壞作用，可使核酸主鏈斷裂，堿基降解和氫鍵破壞，脂質(zhì)過(guò)氧化物的分解產(chǎn)物丙二醛可引起蛋白質(zhì)分子內(nèi)和分子間交聯(lián)并導(dǎo)致DNA斷裂，在體內(nèi)有直接的致癌或促癌作用。同時(shí)，Hp感染可使胃液內(nèi)抗壞血酸濃度降低，減弱了抵抗DNA過(guò)氧化損傷的防御機(jī)制。③Hp本身也可能產(chǎn)生致突、致癌物質(zhì)，直接作用于感染部位，引起細(xì)胞惡變。不少研究發(fā)現(xiàn)，Hp可產(chǎn)生細(xì)胞毒素。初步鑒定表明，它是一種Mr約992001的大分子蛋白質(zhì)，對(duì)熱不穩(wěn)定（70°C，30min可滅活)，對(duì)胰蛋白酶和蛋白酶K敏感，酶活性可被50%飽和硫酸銨沉淀，不能通過(guò)99200分子孔徑的超濾膜，對(duì)多種體外培養(yǎng)細(xì)胞有致空泡作用。最近來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)研究表明，在新奧爾良胃癌高發(fā)區(qū)黑人居民中，Hp產(chǎn)毒株高達(dá)83%，而其它地區(qū)報(bào)道一般只有30%～55%。更重要的是慢性萎縮性胃炎和腸化生患者其Hp產(chǎn)毒株所占的百分比顯著高于彌漫性胃炎。；因此，Hp毒素在胃癌發(fā)生中的作用，值得進(jìn)一步研究。④Hp感染時(shí)，胃竇部炎癥粘膜的增殖區(qū)內(nèi)，表皮生長(zhǎng)因子濃度顯著高于非炎癥區(qū)粘膜，同時(shí)發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)與粘膜內(nèi)淋巴細(xì)胞有關(guān)，而與中性白細(xì)胞無(wú)關(guān)。由于表皮生長(zhǎng)因子對(duì)胃有潛在致癌作用，因此推測(cè)Hp可能通過(guò)誘導(dǎo)胃粘膜表皮生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)而引起胃粘膜細(xì)胞癌變。
已有足夠的病理學(xué)和流行病學(xué)證據(jù)表明胃癌的發(fā)生是一個(gè)多病因、多階段的連續(xù)過(guò)程。從慢性胃炎、經(jīng)過(guò)萎縮性胃炎、腸上皮化生和不典型增生，最后發(fā)展為胃癌一般需十幾年，甚至幾十年時(shí)間。在這漫長(zhǎng)的演變過(guò)程中，各種致病因子可能單獨(dú)或協(xié)同作用于不同的階段，而最終引起細(xì)胞癌變。一般認(rèn)為Hp感染主要作用于起始階段，而起到一個(gè)“啟動(dòng)子”作用。但也有人認(rèn)為，Hp感染不僅可使萎縮和腸化生提前出現(xiàn)，而且也可加速腸化生的發(fā)展，起“促進(jìn)劑”的作用。
Hp感染可引起胃酸分泌減少，胃腔內(nèi)pH值升高。這種胃內(nèi)環(huán)境的改變，有利于胃內(nèi)其它細(xì)菌的生長(zhǎng)并促進(jìn)N-亞硝基化合物的合成。另外，Hp為硝酸鹽還原酶陰性菌，已證明也有催化N-亞硝基化合物合成的作用。因此，Hp在人類是否參與胃內(nèi)N-亞硝基化合物的合成及其機(jī)制值得進(jìn)一步探討。
Hp感染引起的胃粘膜屏障的破壞，增加了其它損傷因子對(duì)胃粘膜的損傷作用。Hp與膽汁酸的相互作用已有報(bào)道。一方面Hp可使膽汁酸去酰胺化，形成較多的有毒性的次級(jí)膽汁酸-石膽酸和脫氧膽酸；另一方面，膽汁酸對(duì)Hp又有抑制作用，膽汁返流可抑制Hp的定植和生長(zhǎng)。Dixon等則認(rèn)為，Hp感染和膽汁返流應(yīng)被看作兩個(gè)獨(dú)立的引起腸化生的危險(xiǎn)因素，而兩者可能起協(xié)同作用：已受Hp損傷的上皮更易受膽汁返流的侵蝕，在再生過(guò)程中也更可能被腸型細(xì)胞所取代。
Hp感染和胃癌發(fā)生是否有相同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚。家庭調(diào)查表明，Hp有家庭內(nèi)聚集現(xiàn)象，對(duì)胃癌家族的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)其子女中Hp感染率較高。一方面說(shuō)明Hp可能在家庭內(nèi)通過(guò)密切接觸人-人傳播，另一方面也可能與遺傳因素有關(guān)。某種遺傳機(jī)理可能使Hp和胃癌的易感性同時(shí)增加。
3 問(wèn)題及展望
雖然臨床及流行病學(xué)調(diào)查表明Hp與胃癌有關(guān)，但尚無(wú)直接證據(jù)表明兩者的因果關(guān)系。還有許多問(wèn)題尚不清楚：正常人群有相當(dāng)高的Hp陽(yáng)性率，但患胃癌者畢竟是少數(shù)，而相當(dāng)部分的胃癌并無(wú)Hp感染。已知Hp與十二指腸潰瘍也有密切關(guān)系，在某些地區(qū)的人群（如非洲)有著較高的Hp感染率，但胃癌發(fā)病率卻相對(duì)較低。雖有幾項(xiàng)研究表明Hp感染與胃癌危險(xiǎn)性增加有關(guān)，但其相對(duì)危險(xiǎn)度和機(jī)會(huì)比卻較低，遠(yuǎn)不如乙肝病毒與肝癌。萎縮和腸化生也可發(fā)生于無(wú)Hp感染的胃粘膜。因此，Hp既不是唯一的，也不是必需的致癌因子，在胃癌發(fā)生中可能只起到輔助致癌作用�！跋鼿p，即可使60%胃癌免于發(fā)病”的預(yù)測(cè)未免過(guò)于樂(lè)觀。
盡管如此，Hp的發(fā)現(xiàn)畢竟給胃癌病因?qū)W的研究開(kāi)辟了新的途徑，為胃癌的一級(jí)預(yù)防增加了新的內(nèi)容。在美國(guó)已開(kāi)始了胃癌高發(fā)區(qū)的Hp干預(yù)性治療，這項(xiàng)前瞻性研究定將給Hp與胃癌關(guān)系提供更有力的證據(jù)。國(guó)內(nèi)也應(yīng)盡快開(kāi)始這方面的工作。盡快建立Hp誘發(fā)或促發(fā)胃癌的動(dòng)物模型也勢(shì)在必行。由于Hp既易診斷，又可治療，研究Hp與胃癌的關(guān)系無(wú)疑將有著光明的前景。
梁后杰 劉為紋
第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院（重慶 630038)
