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您現(xiàn)在的位置: 醫(yī)學(xué)全在線 > 理論教學(xué) > 內(nèi)科學(xué) > 傳染病學(xué) > 正文:病毒性肝炎(viralhepatitis)
    

病毒性肝炎

  病毒性肝炎(viralhepatitis)是由多種不同肝炎病毒引起的一組以肝臟害為主的傳染病,包括甲型肝炎(hepatitis A)、乙型肝炎(hepatitis B)、丙型肝炎(hepatitis C)、丁型肝炎(hepatitis D)及戊型肝炎(hepatitis E)。臨床表現(xiàn)主要是食欲減退、疲乏無力,肝臟腫大及肝功能損害,部分病例出現(xiàn)發(fā)熱黃疸;但多數(shù)為無癥狀感染者。乙型,尤以丙型肝炎易發(fā)展為慢性,少數(shù)患者可發(fā)展為肝硬化,極少數(shù)病例可呈重型肝炎的臨床過程。慢性乙肝炎病毒(HBV)感染及慢性丙型肝炎病毒(HVC)感染均與原發(fā)性肝細(xì)胞癌發(fā)生有密切關(guān)系。

  [病原學(xué)]

 。ㄒ)甲型肝炎病毒(HAV) 是一種RNA病毒,屬微小核糖核酸病毒科,是直徑約27nm的球形顆粒,由32個(gè)殼微粒組成對稱20面體核衣殼,內(nèi)含線型單股RNA。HAV具有4個(gè)主要多肽,即VP1、VP2、VP3、VP4、其中VP1與VP3為構(gòu)成病毒殼蛋白的主要抗原多肽,誘生中和抗體。HAV在體外抵抗力較強(qiáng),在-20℃條件下保存數(shù)年,其傳染性不變,能耐受56℃30分鐘的溫度及PH3的酸度;加熱煮沸(100℃)5分鐘或干熱160℃20分鐘,紫外線照射1小時(shí),氯1mg/L30分鐘或甲醛(1:4000)37℃72小時(shí)均可使之滅活。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中猴與黑猩猩均易感,且可傳代。體外細(xì)胞培養(yǎng)已成功,可在人及猴的某些細(xì)胞株中生長,增殖和傳代。HAV僅有一個(gè)血清型,各病毒株在基因結(jié)構(gòu)上雖略有差別,但無顯著不同,目前僅檢測到一種抗原抗體系統(tǒng)。HAV存在于患者的血液、糞便及肝胞漿中。感染后血清中抗-HAV1gM抗體很快出現(xiàn),在2周左右達(dá)高峰。然后逐漸下降,在8周之內(nèi)消失,是HAV近期感染的血清學(xué)證據(jù);抗-HAVIgG抗體產(chǎn)生較晚,在恢復(fù)期達(dá)高峰,可持久存在,具有保護(hù)性。

 。ǘ)乙型肝炎病毒(HBV) 是一種DNA病毒,屬嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae),是直徑42nm的球形顆粒。又名Dane顆粒,有外殼和核心兩部分。外殼厚7-8nm,有表面抗原(HBsAg),核心直徑27nm,含有部分雙鏈,部分單鏈的環(huán)狀DNA,DNA聚合酶,核心抗原及e抗原。HBVDNA的基因組約含3200個(gè)鹼基對。長鏈的長度固定,有一缺口(nick)此處為DAN聚合酶;短鏈的長度不定。當(dāng)HVB復(fù)制時(shí),內(nèi)源性DNA聚合酶修補(bǔ)短鏈,使之成為完整的雙鏈結(jié)構(gòu),然后進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。HBV DNA的長鏈有4個(gè)開放性讀框(ORF),即S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。S區(qū)包括前S1前S2和S區(qū)基因,編碼前S1、前S2和S三種外殼蛋白;C區(qū)以包括前C區(qū),C區(qū)基因編碼HBcAg蛋白,前C區(qū)編碼一個(gè)信號(hào)肽,在組裝和分泌病毒顆粒以及在HBeAg的分泌中起重要作用;P基因編碼DNA聚合酶;X基因的產(chǎn)物是X蛋白,其功能尚不清楚。HBVDNA的短鏈不含開放讀框,因此不能編碼蛋白。

  乙型肝炎患者血清在顯微鏡的觀察下可查見3種顆粒:①直徑22nm的小球形顆粒;②管狀顆粒,長約100~700nm,寬約22nm;③直徑為42nm的大球形顆粒。小球形顆粒。小球形顆粒及管狀顆粒均為過剩的病毒外殼,含表面抗原,大球形顆粒即病毒顆粒,有實(shí)心與空心兩種,空心顆粒缺乏核酸。

  HBV在體外抵抗力很強(qiáng),紫外線照射,加熱60℃4小時(shí)及一般濃度的化學(xué)消毒劑(如苯酚,硫柳汞等)均不能使之滅活,在干燥或冰凍環(huán)境下能生存數(shù)月到數(shù)年,加熱60℃持續(xù)10小時(shí),煮沸(100℃)20分鐘,高壓蒸汽122℃10分鐘或過氧乙酸(0.5%)7.5分鐘以上則可以滅活。

  黑猩猩及恒河猴是對HBV易感的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。HBV的組織培養(yǎng)尚未成功。

  HBV的抗原復(fù)雜,其外殼中有表面抗原,核心成分中有核心抗原和e抗原,感染后可引起機(jī)體的免疫反應(yīng),產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。

  1.乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和表面抗體(抗—HBs)HBsAg存在于病毒顆粒的外殼以及小球形顆粒和管狀顆粒。于感染后2-12周,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高前,即可由血內(nèi)測到,一般持續(xù)4~12周,至恢復(fù)期消失,但感染持續(xù)者可長期存在。HBsAg無感染性而有抗原性,能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗-HBs。在HBsAg自血中消失后不久或數(shù)星期或數(shù)月,可自血中測到抗—HBs,抗HBs出現(xiàn)后其滴度逐漸上升,并可持續(xù)存在多年?-HBs對同型感染具有保護(hù)作用。近期感染者所產(chǎn)生的抗-HBs屬IgM,而長期存在血中的為抗-HBsIgG。

  HBsAg有“a”、“b”、“y”、“r”、“w”等多種抗原決定簇,其中“a”是共同的抗原決定簇,“d”、“y”和“r”、“w”為主要的亞型決定簇。HBsAg有8種亞型和2種混合亞型,以adr,adw,ayr,及ayw為主的4種亞型。各亞型的地理分布不同,adr亞型主要分布在亞洲及太平洋地區(qū),adw亞型主要見于北歐,美洲及澳洲,ayw亞型主要在非洲,中東和印度,ayr亞型罕見。在我國的主要是adr亞型,但廣西的東北部則主要為adw亞型,西藏,新疆及內(nèi)蒙則有ayw亞型為主。亞型的測定對流行病學(xué)調(diào)查,預(yù)防研究有一定意義。

  乙型肝炎前S抗原及前S抗體

  前S1及前S2蛋白具有與HBsAg不同的抗原性。完整的HBV顆粒含有S蛋白及前S2蛋白,而缺陷病毒顆粒則無前S2蛋白。血清中出現(xiàn)前S1、前S2抗原是HBV活動(dòng)性復(fù)制的標(biāo)志。前S2蛋白具有較S蛋白更強(qiáng)的免疫原性,含有前S2蛋白的HBsAg誘生的抗-HBs,其滴度明顯高于不含前S2蛋白的HBsAg所誘生者。前S2蛋白具有聚合人血清蛋白白受體(PHSAR)的功能,能使HBV與聚合人血清蛋白結(jié)合,以致免疫系統(tǒng)不易識(shí)別,且可通過肝細(xì)胞膜上的PHSA-R而吸附于肝細(xì)胞膜上,從而侵入肝細(xì)胞。

  2.乙型肝炎核心抗原(HBcAg)和核心抗體(抗-HBc)

  HBcAg主要存在于受染的肝細(xì)胞核內(nèi),復(fù)制后被釋至胞漿中,由胞漿中形成的HBsAg包裹,裝配成完整的病毒顆粒后釋放入血。血液中一般不能查到游離的HBcAg。血中的Dane顆粒經(jīng)去垢劑處理后可以查到其核心部分的HBcAg和DNA聚合酶。

  抗-HBc,在HBsAg出現(xiàn)后2-5周,臨床癥狀未出現(xiàn)肖,即可由血內(nèi)測到。早期出現(xiàn)者主要是抗-HBcIgM,以19S五聚體IgM抗-HBc為主,其滴度迅速上升并保持高滴度,至HBsAg消失后,抗-HBcIgM滴度即迅速降低?-HBcIgM一般在血內(nèi)維持6-8個(gè)月,是近期感染的重要標(biāo)志;但在慢性活動(dòng)型肝炎患者血中亦可測到,主要是7-8S單體IgM抗-HBc?-HBcIgG出現(xiàn)較遲,但可長期存在。抗-HBc對HBV感染無保護(hù)作用。血清中抗-HBcIgM陽性表明體內(nèi)有HBV復(fù)制,且有肝細(xì)胞損害;若抗-HbcIgG陽性且滴度高,伴以抗-HBs陽性,則為乙型肝炎恢復(fù)期;若抗-HBcIgG呈低滴度,抗-HBcIgM陰性,而抗-HBs陽性,則是既往感染的標(biāo)志。

  HBVDNA聚合酶 存在于Dane顆粒核心內(nèi),是一種依賴于DNA的DNA聚合酶,其功能與修補(bǔ)及延伸雙鏈DNA的短鏈有關(guān)。患者血清中HBVDNA聚合酶活性增高常伴有HBV增殖。在急性乙肝的潛伏期內(nèi),血清ALT升高之前,血清DNA聚合酶活力即已升高,因此,DNA聚合酶活力測定具有早期診斷意義。急性肝炎患者在發(fā)病1個(gè)月后若HBVDNA聚合酶活力仍持續(xù)升高,是肝炎轉(zhuǎn)為慢性的征兆。

  3.乙型肝炎e抗原(HBeAg)和e抗體-(HBe)

  HBeAg是以隱蔽形式存在HBV核心中的一種可溶性蛋白,其編碼基因相互重疊,是HBcAg的亞成分。在感染HBV后,HBeAg可與HBsAg同時(shí)或稍后出現(xiàn)于血中,其消失則稍早于HBsAg。HBsAg僅存在于HBsAg陽性者的血液中,通常伴有肝內(nèi)HBVDNA的復(fù)制,血中存在較多Dane顆粒和HBVDNA聚合酶活性增高,因此,HBeAg陽性是病毒活動(dòng)性復(fù)制的重要指標(biāo),傳染性高。急性肝炎患者若HBeAg持續(xù)陽性10周以上,則易于轉(zhuǎn)為持續(xù)感染。

  抗-Hbe在HBeAg消失后很短時(shí)間內(nèi)即在血中出現(xiàn),其出現(xiàn)表示病毒復(fù)制已減少,傳染降低。但抗-Hbe陽性者的血清中仍可查到少數(shù)Dane顆粒,且在患者肝細(xì)胞核內(nèi)可檢出整合的HBVDNA片斷?龚CHbe在臨床恢復(fù)后尚可持續(xù)存在1-2年。

 。ㄈ)丙型肝炎病毒(HDV)是一種具有脂質(zhì)外殼的RNA病毒,直徑50-60nm,其基因組為10kb單鏈RNA分子。HCV的基因編碼區(qū)可分為結(jié)構(gòu)區(qū)與非結(jié)構(gòu)區(qū)兩部分,其非結(jié)構(gòu)區(qū)易發(fā)生變異。HCV與HBV及HDV無同源性,可能是黃病毒屬中分化出來的一種新病毒。本病毒經(jīng)加熱100℃10分鐘或60℃10小時(shí)或甲醛1:100037℃96小時(shí)可滅活。HCV細(xì)胞培養(yǎng)尚未成功,但HCV克隆已獲成功。HCV感染者血中的HCV濃度極低,抗體反應(yīng)弱而晚,血清抗-HCV在感染后平均18周陽轉(zhuǎn),至肝功能恢復(fù)正常時(shí)消退,而慢性患者抗-HCV可持續(xù)多年。

  (四)丁型肝炎病毒(HDV) 是一種缺陷的嗜肝單鏈RNA病毒,需要HBV的輔助才能進(jìn)行復(fù)制,因此HDV現(xiàn)HBV同時(shí)或重疊感染。HDV是直徑35-37nm的小園球狀顆粒,其外殼為HBsAg,內(nèi)部由HDAg和一個(gè)1.7kb的RNA分子組成。HDAg具有較好的抗原特異性。感染HDV后,血液中可出現(xiàn)抗-HD。急性患者中抗-HDIgM一過性升高,以19S型占優(yōu)勢,僅持續(xù)10-20天,無繼發(fā)性抗-HDIgG產(chǎn)生;而在慢性患者中抗–HDIgM升高多為持續(xù)性,以7-8型占優(yōu)勢,并有高滴度的抗–HDIgG。急性患者若抗-HDIgM持續(xù)存在予示丁型肝炎的慢性化,且表明HDAg仍在肝內(nèi)合成。前已知HDV只有一個(gè)血清型。HDV有高度的傳染性,及很強(qiáng)的致病力。HDV感染可直接造成肝細(xì)胞損害,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中黑猩猩和美洲旱獺可受染,我國已建立東方旱獺HDV感染實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。

 。ㄎ)戊型肝炎病毒(HEV) 為直徑27-34nm的小RNA病毒。在氯化銫中不穩(wěn)定,在蔗糖梯度中的沉降系數(shù)為183S。HDV對氯仿敏感,在4℃或—20℃下易被破壞,在鎂或錳離子存在下可保持其完整性,在鹼性環(huán)境中較穩(wěn)定。HDV存在于替伏末期及發(fā)病初期的患者糞便中。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中恒河猴易感,國產(chǎn)獼猴感染已獲成功。

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