肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE)過去稱肝性昏迷（hepatic coma)，是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合癥，其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙、行為失常和昏迷。門體分流性腦�。╬orto-systemicencephalopathy，PSE)強(qiáng)調(diào)門靜脈高壓，肝門靜脈與腔靜脈間有側(cè)支循環(huán)存在，從而使大量門靜脈血繞過肝流入體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機(jī)制。亞臨床或隱性肝性腦�。╯ubclinical orlatent，HE)指無明顯臨床表現(xiàn)和生化異常，僅能用精心的心理智能試驗(yàn)和（或)電生理檢測才可作出診斷的肝性腦病。
一、病因
大部分肝性腦病是由各型肝硬化（病毒性肝硬化最多見)引起，也可由改善門靜脈高壓的門體分流手術(shù)引起，如果連亞臨床肝性腦病也計(jì)算在內(nèi)，則肝硬化發(fā)生肝性腦病者可達(dá)70％。小部分肝性腦病見于重癥病毒性肝炎、中毒性肝炎和藥物性肝病的急性或暴發(fā)性肝功能衰竭階段。更少見的病因有原發(fā)性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴(yán)重膽道感染等。
肝性腦病特別是門體分流性腦病常見有明顯的誘因，常見的有上消化道出血、大量排鉀利尿、放腹水、高蛋白飲食、催眠鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、便秘、尿毒癥、外科手術(shù)、感染等。
二、發(fā)病機(jī)制
尚未明了。一般認(rèn)為產(chǎn)生肝性腦病的病理生理基礎(chǔ)是肝細(xì)胞功能衰竭和門腔靜脈之間有手術(shù)造成的或自然形成的側(cè)支分流。主要是來自腸道的許多毒性代謝產(chǎn)物，未被肝解毒和清除，經(jīng)側(cè)支進(jìn)入體循環(huán)，透過血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。血吸蟲病性肝纖維化雖有側(cè)支循環(huán)，但由于肝功能較好，很少發(fā)生肝性腦病。
1. 氨中毒學(xué)說 氨代謝紊亂引起的肝性腦病，特別是門體分流性腦病的重要發(fā)病機(jī)制。
1.1 氨的形成和代謝 血氨主要來自腸道、腎和骨骼肌生成的氨，但胃腸道是氨進(jìn)入身體的主要門戶。正常人胃腸道每日可產(chǎn)氨4g，大部分是有尿素經(jīng)腸道的尿素酶分解產(chǎn)生，小部分是食物中的蛋白質(zhì)被腸菌的氨基酸氧化酶分解產(chǎn)生。氨在腸道的吸收主要是以非離子型氨（NH3)彌散進(jìn)入腸黏膜，其吸收率比離子型氨（NH4+)高得多。游離的NH3有毒性，且能透過血腦屏障；NH4+呈鹽類形式存在，相對無毒，不能透過血腦屏障。NH3與NH4+的相互轉(zhuǎn)化受pH梯度的影響。當(dāng)結(jié)腸內(nèi)PH>6時(shí)，NH3大量彌散入血，PH<6時(shí)，則NH3 從血液轉(zhuǎn)至腸腔，隨糞便排出。腎產(chǎn)氨是通過谷氨酰氨酶分解谷氨酰氨為氨，亦受腎小管液pH的影響。此外，骨骼肌和心肌在運(yùn)動時(shí)也能產(chǎn)氨。
機(jī)體清除血氨的主要途徑為：⑴尿素合成，絕大部分來自腸道的氨在肝中經(jīng)鳥氨酸循環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩兀虎聘�、腦、腎等組織在ATP的供能條件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺（а-酮戊二酸+NH3 → 谷氨酸，谷氨酸+NH3→谷氨酰胺)；⑶ 腎是排泄氨的主要場所，除排出大量的尿素外，在排酸的同時(shí)，也以NH4+的形式排出大量的氨；⑷血氨過高時(shí)可以從肺部呼出少量。
1.2 肝性腦病時(shí)血氨增高的原因 血氨增高主要是由于生產(chǎn)過多和（或)代謝清除過少。在肝功能衰竭時(shí)，肝將氨合成為尿素的能力減退，門體分流存在時(shí)，腸道的氨未經(jīng)肝臟的解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)，使血氨升高。許多誘發(fā)肝性腦病的因素能影響血氨進(jìn)入腦組織的量，和（或)改變腦組織對氨的敏感性。1.高蛋白飲食或藥物，或上消化道出血時(shí)腸內(nèi)產(chǎn)氨增多；2.低鉀性堿中毒時(shí)，促使NH3透過血腦屏障，進(jìn)入細(xì)胞產(chǎn)生毒害；3.低血容量與缺氧可導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥，使血氨增高，缺氧可降低腦細(xì)胞對氨毒的耐受性；4.便秘可使毒物在腸內(nèi)停留時(shí)間延長，利于毒物的吸收；5.感染可增加組織產(chǎn)氨；6.低血糖及鎮(zhèn)靜藥物等。
1.3 氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用 腦細(xì)胞對氨極為敏感。一般認(rèn)為氨對大腦的毒性作用是干擾腦的能量代謝，引起高能磷酸化谷物的濃度降低。血氨過高可能抑制丙酮酸脫氫酶的活性，從而影響乙酰輔酶A的生產(chǎn)，干擾腦中三羧酸循環(huán)。另一方面，氨在大腦的去毒過程中，氨與а-酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸，谷氨酸通過星形細(xì)胞中的谷氨酰胺合成酶的作用與氨結(jié)合成谷氨酰胺，這些反應(yīng)需要消耗大量的輔酶、ATP、а-酮戊二酸和谷氨酸，并生成大量的谷氨酰胺。谷氨酰胺是一種有機(jī)滲透質(zhì)，合成過多可以導(dǎo)致星形細(xì)胞腫脹。а-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物，缺少時(shí)則使大腦細(xì)胞的能量供應(yīng)不足，導(dǎo)致不能維持正常功能。谷氨酸是大腦的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，缺少則大腦抑制增加。氨還可以干擾神經(jīng)傳導(dǎo)而影響大腦的功能。
2. γ-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ)復(fù)合體學(xué)說 GABA是哺乳動物大腦的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生，在門體分流和肝功能衰竭時(shí)，可以繞過肝進(jìn)入體循環(huán)。近年在爆發(fā)性肝功能衰竭和肝性腦病的動物模型中發(fā)現(xiàn)GABA血濃度增高，血腦屏障的通透性也增高，大腦突觸后神經(jīng)元的GABA受體顯著增多。這種受體不僅能與GABA結(jié)合，在受體表面的不同部位也能與巴比妥類和苯二氮卓類藥物結(jié)合，故稱住院醫(yī)師GABA/BZ復(fù)合體。上述三者的任何一種與受體結(jié)合后，都能促進(jìn)氯離子傳導(dǎo)進(jìn)入大腦突觸后神經(jīng)元，并引起神經(jīng)傳導(dǎo)抑制。肝硬化患者體內(nèi)存在的內(nèi)源性或者天然的BZ樣物質(zhì)。肝性腦病患者的血漿GABA濃度與腦病程度平行。部分患者經(jīng)過BZ受體拮抗劑治療后，癥狀有所減輕，證明肝性腦病時(shí)由于抑制性GABA/BZ受體增多所導(dǎo)致。
3. 胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用 甲基硫醇是蛋氨酸在胃腸道內(nèi)被細(xì)菌代謝的產(chǎn)物，甲基硫醇及其演變的二甲基亞砜，兩者均可以在實(shí)驗(yàn)動物引起意識模糊、定向力喪失、昏睡和昏迷。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物揮發(fā)的氣味。在嚴(yán)重肝病患者中，甲基硫醇的血濃度增高，伴腦病者增高更加明顯。短鏈脂肪酸能誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性肝性腦病，在肝性腦病患者的血漿中，也明顯在增高。
4. 假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 神經(jīng)沖動的傳遞是通過遞質(zhì)來完成。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類，正常兩者保持生理平衡。興奮性遞質(zhì)有多巴胺、乙酰膽堿等；抑制性神經(jīng)遞質(zhì)只在腦內(nèi)形成，食物中的芳香族氨基酸，如酪氨酸、苯丙氨酸等，經(jīng)過腸菌脫氫酶的作用分別轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野�。正常時(shí)這兩種胺在肝內(nèi)被單氨氧化酶分解清除，肝功能衰竭時(shí)，清除發(fā)生障礙，此兩種胺可以進(jìn)入腦組織，在腦內(nèi)經(jīng)β-羥化酶的作用分別形成β-羥酪胺和苯乙醇胺。后兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)和正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，因此稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)假性神經(jīng)遞質(zhì)被腦細(xì)胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì)，則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙，興奮沖動不能正常地傳到大腦皮質(zhì)而產(chǎn)生異常抑制，出現(xiàn)意識障礙和昏迷。
5. 氨基酸代謝不平衡學(xué)說 肝硬化失代償患者血漿芳香族氨基酸增多而支鏈氨基酸減少。正常人的芳香族氨基酸在肝中代謝分解，肝功能衰竭時(shí)分解減少，故血濃度增高。正常時(shí)支鏈氨基酸在骨骼肌而不在肝臟代謝分解，但胰島素有促使支鏈氨基酸進(jìn)入肌肉的作用。肝功能衰竭時(shí)由于胰島素在肝內(nèi)的滅活作用降低，因而促使枝鏈氨基酸大量進(jìn)入肌肉組織，故血濃度降低，最后使支鏈氨基酸與芳香氨基酸的克分子比值由正常的3-3.5降到1或更低。上述兩種氨基酸是在相互競爭和排斥中通過血腦屏障進(jìn)入大腦，進(jìn)入腦中的芳香族氨基酸增多，可進(jìn)一步形成假性神經(jīng)遞質(zhì)。肝硬化患者由于肝代謝障礙和血漿白蛋白含量減低，導(dǎo)致血清游離色氨酸增多，腦中增多的色氨酸可衍生為5-羥色胺，后者是中樞神經(jīng)某些神經(jīng)元的抑制性遞質(zhì)，由拮抗去甲腎上腺素的作用，也可能與昏迷有關(guān)。精氨酸，谷氨酸與門冬氨酸對肝硬化昏迷患者有催醒作用。
三、病理
急性肝功能衰竭所導(dǎo)致的肝性腦病患者的腦部常無明顯的解剖異常，但大多有腦水腫，可能是本癥的繼發(fā)改變。慢性肝性腦病的患者可能出現(xiàn)大腦和小腦灰質(zhì)和皮質(zhì)下組織的原漿性星形細(xì)胞肥大和增多，病程較長者則大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元和神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部有片狀壞死，甚至小腦和基底部也可以累及
四、臨床表現(xiàn)
往往因原有肝病的性質(zhì)、肝細(xì)胞損害的輕重緩急以及誘因的不同而很不一致。根據(jù)意識障礙的程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變，將肝性腦病分為四期
前驅(qū)期 輕度性格改變和行為失常。應(yīng)答尚準(zhǔn)確，但吐詞不清且較緩慢�？捎袚湟順�震顫，腦電圖多數(shù)正常。此期歷時(shí)數(shù)日或數(shù)周，有時(shí)癥狀不明顯，易被忽視。
1. 昏迷前期 以意識錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主。定向力和理解力均減退，對時(shí)、地、人的概念混亂，不能完成簡單的計(jì)算和智力構(gòu)圖，言語不清、書寫障礙、舉止反常也很常見。多有睡眠時(shí)間倒錯(cuò)，甚至有幻覺、恐懼、狂躁而被看成一般的精神病。此期患者有明顯的神經(jīng)體征，如踺反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝陣攣及巴氏征陽性等。此期撲翼樣震顫存在，腦電圖有特征性異常�；颊呖沙霈F(xiàn)不隨意運(yùn)動和運(yùn)動失調(diào)。
2. 昏睡期 以昏睡和精神錯(cuò)亂為主，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，大部分時(shí)間患者呈昏睡狀態(tài)，但可以喚醒。醒時(shí)尚可以應(yīng)答問話，但常有神志不清和幻覺。撲翼樣震顫仍可出現(xiàn)。肌張力增高，四肢被動運(yùn)動常有抵抗力。錐體束征常為陽性，腦電圖有異常波形。
3. 昏迷期 神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時(shí)，對痛刺激和不適體位尚有反應(yīng)，踺反射和肌張力仍亢進(jìn)；由于患者不能合作，撲翼樣震顫無法引出。深昏迷時(shí)，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過度。腦電圖明顯異常。
五、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查
1.血氨 正常人空腹靜脈血氨為40-70ug/dl，慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病患者多有血氨增高。
2.腦電圖 典型的改變?yōu)楣?jié)律變慢，主要出現(xiàn)普遍性每秒4-7次的θ波或三相波，有的也出現(xiàn)每秒1-3次的δ波。
3.誘發(fā)電位 是體外記錄的電位，用于亞臨床或臨床肝性腦病的診斷。其中軀體感覺誘發(fā)電位診斷亞臨床肝性腦病的意義較大。
4.心理智能測驗(yàn) 對于診斷早期肝性腦病最有用,常規(guī)使用的是數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)和符號數(shù)字實(shí)驗(yàn)。
六、診斷
1．嚴(yán)重的肝�。ɑ�)廣泛的門體側(cè)枝循環(huán)
2．精神紊亂、昏睡或昏迷
3．肝性腦病的誘因
4．明顯的肝功能損害或血氨增高
5．撲翼樣震顫
6．典型的腦電圖改變
七、鑒別診斷
1．精神病
2．糖尿病
3．低血糖
4．尿毒癥
5．腦血管意外
6．腦部感染
7．鎮(zhèn)靜劑過量
八、治療
1．消除誘因 ⑴當(dāng)狂躁不安時(shí)或有抽搐時(shí),禁止應(yīng)用嗎啡及其衍生物、副醛、水合氯醛，度冷丁及速效巴比妥類，可減量使用安定，東莨膽堿，并減少給藥次數(shù)；⑵及時(shí)控制感染；⑶及時(shí)控制上消化道出血；⑷避免快速和大量的排鉀利尿和放腹水；⑸糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)。
減少內(nèi)毒素的生成和吸收 ⑴開始數(shù)日內(nèi)禁止使用蛋白質(zhì)，神志清楚后可逐漸增加蛋白質(zhì)至40-60g/d，植物蛋白最好；⑵用生理鹽水或弱酸性溶液灌腸或口服（鼻飼)33%硫酸鎂導(dǎo)瀉以清除腸道積食、積血或其他含氮物質(zhì)。對急性門體分流性腦病昏迷患者用66.7%乳果糖500 ml作為灌腸特別有用；⑶口服抗生素抑制腸道細(xì)菌生長；⑷口服乳果糖是腸內(nèi)呈酸性環(huán)境；
促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝，糾正氨基酸代謝的紊亂 ⑴降氨藥物（谷氨酸鉀、谷氨酸鈉、精氨酸、苯甲酸鈉、苯乙酸、鳥氨酸門冬氨酸等)；⑵支鏈氨基酸（肝安)；⑶GABA/BZ復(fù)合受體拮抗劑（氟馬西尼執(zhí)業(yè)醫(yī)師)
肝移植 肝移植是治療各種終末期肝病的有效方法，各種頑固、嚴(yán)重的肝性腦病在肝移植后能得到顯著的改善。
其他的對癥治療 糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)；保護(hù)細(xì)胞功能；保持呼吸道通暢；防止腦水腫。
九、預(yù)后
與肝功能有關(guān)
十、預(yù)防
積極防治肝病，避免誘發(fā)因素，嚴(yán)密觀察病情，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝性腦病的前驅(qū)期和昏迷前期的表現(xiàn)并進(jìn)行適當(dāng)治療。
