醫(yī)用化學(xué)-電子教材:第十九章 雜環(huán)化合物和生物堿

第十九章  雜環(huán)化合物和生物堿

雜環(huán)化合物和生物堿都是廣泛存在于自然界中十分重要的物質(zhì)，其數(shù)量幾乎占已知有機(jī)化合物的三分之一。許多重要的物質(zhì)，如葉綠素、血紅素、核酸以及臨床應(yīng)用的一些有顯著療效的天然和合成藥物都含有雜環(huán)化合物結(jié)構(gòu)。生物堿多是中草藥的有效成分，通常是含氮的雜環(huán)化合物。

第一節(jié)  雜環(huán)化合物

環(huán)狀有機(jī)化合物中，組成環(huán)的原子除碳原子以外，還有其它非碳原子，這類環(huán)狀化合物稱為雜環(huán)化合物(heterocycliccompounds)。這些非碳原子叫做雜原子(hetero-atom)，常見(jiàn)的雜原子有氧、氮、硫。

根據(jù)上述定義，似乎前面學(xué)過(guò)的一些環(huán)狀化合物，如內(nèi)酯、環(huán)狀酸酐等也應(yīng)屬于雜環(huán)化合物，但由于這類化合物的環(huán)不穩(wěn)定，易開環(huán)變成開鏈化合物，而且它們與相應(yīng)的開鏈化合物性質(zhì)相似，因此，不把它們歸屬雜環(huán)化合物。本章討論的是指那些環(huán)系比較穩(wěn)定，且具有不同程度芳香性的雜環(huán)化合物。

一、雜環(huán)化合物的分類和命名

（一)分類

雜環(huán)化合物通常以雜環(huán)的骨架來(lái)分類，分為單雜環(huán)和稠雜環(huán)。單雜環(huán)又按環(huán)的大小分為五元雜環(huán)和六元雜環(huán)；稠雜環(huán)按其稠合環(huán)形式又分為苯稠雜環(huán)和稠雜環(huán)。如表19-1所示。

（二)命名

雜環(huán)化合物的命名，通常采用外文譯音法，即在雜環(huán)化合物的英文名稱的漢字譯音的左旁加上“口”字偏旁。如吡咯（pyrrole), 吡啶（pyridine)，嘌呤（purine)等。

雜環(huán)化合物環(huán)上原子的編號(hào)，除個(gè)別稠雜環(huán)外，一般從雜原子開始。

當(dāng)雜環(huán)上連有 －R，－X，―OH，－NH₂ 等取代基時(shí)，以雜環(huán)為母體，標(biāo)明取代基位次；如果連有－CHO，－COOH，－SO₃H等時(shí)，把雜環(huán)作

為取代基。環(huán)上有兩個(gè)或兩個(gè)以上相同的雜原子時(shí)，應(yīng)從連有氫的雜原子開始編號(hào)，并使雜原子位次之和最小。環(huán)上有不同雜原子時(shí)，則按氧、硫、氮次序編號(hào)。

表19-1  中國(guó)衛(wèi)生人才網(wǎng)常見(jiàn)雜環(huán)化合物的分類和名稱

分 類　　　　　　　　　　　   重要雜環(huán)

五

元  

單 雜     呋喃 噻吩   吡咯 噻唑   吡唑   咪唑

環(huán)  furan  thiophene   pyrrole  thiazole pyrazole   imdazole

雜

六

環(huán)    元

雜   吡啶 吡喃嘧啶   吡嗪

　    環(huán)  pyridine   pyran  pyrimidine     pyrazine

　　  苯

稠

雜

稠    環(huán)   喹啉   異喹啉   吲哚

 quinolime   isoquinolineindole

雜  

   稠

環(huán)    雜

　  環(huán)  嘌呤  

   purine  

另外，環(huán)上只有一個(gè)雜原子時(shí)，有時(shí)以希臘字母α、β、γ編號(hào)，靠近雜原子的碳原子為α－位，其次為β－位，再次為γ－位等。例如：

β-甲基吡咯   α-呋喃甲醛  γ-吡啶甲酸

（3-甲基吡咯)    （2-呋喃甲醛)    （4-吡啶甲酸)

二、雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)

含一個(gè)雜原子的五元雜環(huán)，具有代表性的三個(gè)母體是呋喃、噻吩、吡咯。

結(jié)構(gòu)研究表明，組成五元環(huán)的五個(gè)原子都處在同一平面上，碳原子和雜原子（O、S、N)都是sp²雜化。在呋喃、噻吩、吡咯的分子結(jié)構(gòu)中，雜原子均有兩個(gè)電子分別處在兩個(gè)sp² 雜化軌道，與碳原子形成σ鍵。一對(duì)未共用電子處在sp²雜化軌道與環(huán)共平面，另一對(duì)處于與環(huán)平面垂直的p軌道上，與四個(gè)碳原子的p軌道相互平行并重疊形成五原子六個(gè)π電子的閉合共軛體系，如圖19-1。環(huán)上π電子的離域形成共軛體系，產(chǎn)生鍵的平均化，具有芳香性，易于進(jìn)行取代反應(yīng)，較難進(jìn)行加成和氧化反應(yīng)。由于共軛體系中的6 個(gè)π電子分散在5個(gè)原子上，使整個(gè)環(huán)的π電子云密度較苯環(huán)大。因此，比苯容易發(fā)生親電取代反應(yīng)。同時(shí)α-位上的電子云密度較大，因而親電取代反應(yīng)一般發(fā)生在α-位上，如果α-位上已有取代基，則發(fā)生在β-位上。

　　　　  呋喃　　　　　　　　　   噻吩　　　　　  　   吡咯　

圖19-1  呋喃﹑噻吩和吡咯分子結(jié)構(gòu)

咪唑、吡唑、噻唑的電子結(jié)構(gòu)與上述幾個(gè)環(huán)系類似，同樣具有閉合的6電子共軛體系，所以這些雜環(huán)也都具有芳香性。

六元雜環(huán)的結(jié)構(gòu)以吡啶為例來(lái)說(shuō)明。吡啶是最簡(jiǎn)單的六元雜環(huán)化合物之一，它的結(jié)構(gòu)與苯相似，組成環(huán)的氮原子和5個(gè)碳原子都是sp²雜化，并以σ鍵相互結(jié)合成平面六元環(huán)。每個(gè)原子上各有一個(gè)電子在未參與雜化的p軌道上，p軌道與環(huán)平面垂直，以“肩并肩”的方式重疊形成6個(gè)π電子的閉合共軛體系，因而具有芳香性，其結(jié)構(gòu)與苯相似。如圖19-2。

圖19-2　吡啶分子結(jié)構(gòu)

吡啶氮原子只提供一個(gè)p電子與其它五個(gè)碳原子形成閉合共軛體系，氮原子上還有一對(duì)未共用的電子對(duì)未參與共軛。由于吡啶環(huán)中氮原子的電負(fù)性大于碳原子，所以環(huán)上的電子云密度因向氮原子轉(zhuǎn)移而降低，親電取代比苯難。環(huán)上氮原子具有與間位定位基－NO₂相似的電子效應(yīng)，取代反應(yīng)易發(fā)生在β－位。

吡啶環(huán)上的氮原子有一對(duì)未共用電子對(duì)未參與6電子共軛體系，可與質(zhì)子結(jié)合，故其堿性較吡咯強(qiáng)，也較苯胺強(qiáng)，但比氨弱。吡啶能與強(qiáng)酸作用生成較穩(wěn)定的鹽。吡啶可與水混溶，同時(shí)又能溶解大多數(shù)極性和非極性有機(jī)化合物，是一個(gè)良好的溶劑，吡啶具有較好的水溶性的原因，除分子的極性外，主要是由于其氮原子上有一對(duì)未參與環(huán)共軛體系的未共用電子對(duì)與水分子易形成氫鍵。吡咯由于氮原子上未共用電子對(duì)是閉合共軛體系的組成部分，難與水形成氫鍵，所以吡咯難溶于水。若吡咯或吡啶加氫飽和后，共軛體系消失，堿性增強(qiáng)，顯現(xiàn)出環(huán)狀仲胺的堿性。不同化合物的堿性大小順序?yàn)椋?/p>

  四氫吡咯    氨  吡啶   苯胺   吡咯

三、重要的含氮雜環(huán)化合物

（一)吡咯及其衍生物

吡咯存在于煤焦油中，為無(wú)色液體，沸點(diǎn)131℃。吡咯的蒸氣可使浸有鹽酸的松木片產(chǎn)生紅色，稱為吡咯的松木片反應(yīng)。

吡咯廣泛分布于自然界中，葉綠素、血紅素、維生素B₁₂等許多生物堿都含有吡咯環(huán)。

四個(gè)吡咯環(huán)的α碳原子通過(guò)四個(gè)次甲基交替連接構(gòu)成的大環(huán)叫卟吩環(huán)。卟吩環(huán)成環(huán)的原子都在同一平面上，是一個(gè)復(fù)雜的共軛體系。卟吩四個(gè)吡咯環(huán)中間的空隙與鐵、鎂﹑鈷形成配合物分別是血紅素、葉綠素、維生素B₁₂。

卟吩　　　　　　　　　　 　 血紅素

血紅素與蛋白質(zhì)結(jié)合成為血紅蛋白，存在于哺乳動(dòng)物的紅細(xì)胞中，是輸送氧氣的物質(zhì)。

（二)咪唑及其衍生物

咪唑的衍生物，如蛋白質(zhì)組成的衍生物組氨酸。組氨酸經(jīng)酶的作用或體內(nèi)分解，可脫羧變成組胺。組胺有收縮血管的作用，人體內(nèi)組胺過(guò)多會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。

組氨酸　　　　　　　　　　　　  　　 組胺

（三)吡啶及其衍生物

吡啶的衍生物有煙酸、煙酰胺、異煙肼等。

煙酸　　　　　   煙酰胺　　　　　　  　   異煙肼

　   （β－吡啶甲酸)　   （β－吡啶甲酰胺)　　    （γ-吡啶甲酰肼)

煙酸和煙酰胺兩者組成維生素PP。體內(nèi)缺乏易引起糙皮病。煙酸還具有擴(kuò)張血管及降低血膽固醇作用。

異煙肼又叫做雷米封（Rimifon)，為無(wú)色晶體或粉末，易溶于水，微溶于乙醇﹑不溶于乙醚。異煙肼具有較強(qiáng)的抗結(jié)核作用，是常用的抗結(jié)核藥物。

吡啶的衍生物還有維生素B₆，它包括吡哆醇，吡哆胺，吡哆醛，是維持蛋白質(zhì)正常代謝的必要維生素，存在于蔬菜、魚、蛋類中。

（四)嘧啶及其衍生物

嘧啶的構(gòu)造式為：

嘧啶為無(wú)色晶體，易溶于水，具有弱堿性。

嘧啶在自然界分布廣泛，可單獨(dú)存在，也可與其它環(huán)系稠合而存在于維生素、生物堿及蛋白質(zhì)中，許多合成類藥物如巴比妥類藥、磺胺嘧啶等都含有嘧啶環(huán)。

嘧啶的衍生物如胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶是核酸的組成部分。

胞嘧啶（C)   尿嘧啶（U) 胸腺嘧啶（T)

（4-氨基-2-氧嘧啶)  （2,4-二氧嘧啶)    （5-甲基-2,4-二氧嘧啶)

嘧啶衍生物有酮式和烯醇式互變異構(gòu)現(xiàn)象，如尿嘧啶的互變異構(gòu)：

酮式   烯醇式（2,4-二羥基嘧啶)

（五)嘌呤及其衍生物

嘌呤是咪唑和嘧啶稠合而成的稠雜環(huán)。它為無(wú)色結(jié)晶，易溶于水，能分別與強(qiáng)酸或強(qiáng)堿成鹽。嘌呤環(huán)的編號(hào)比較特殊，常用標(biāo)氫法區(qū)別。

9H－嘌呤 7H－嘌呤

藥物分子中多為7H-嘌呤，生物體內(nèi)則9H-嘌呤常見(jiàn)。

嘌呤本身不存在于自然界，但它的衍生物廣泛分布在動(dòng)﹑植物中。嘌呤的衍生物腺嘌呤、鳥嘌呤是核酸的組成成分。

腺嘌呤（A)    鳥嘌呤（G)

（6-氨基嘌呤)   （2-氨基-6-羥基嘌呤)

次黃嘌呤、黃嘌呤和尿酸是腺嘌呤和鳥嘌呤在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，存在于哺乳動(dòng)物的尿和血中。

次黃嘌呤  黃嘌呤  尿酸

 （6－氧嘌呤)    （2,6－二氧嘌呤)   （2,6,8－三氧嘌呤)

尿酸為無(wú)色結(jié)晶，極難溶于水，有弱酸性，正常代謝時(shí)，健康人每天尿酸的排泄量為0.5～1g。若代謝紊亂時(shí)，尿中尿酸含量增加，過(guò)多可沉積形成尿結(jié)石。血液中尿酸含量過(guò)多時(shí)，可沉積在關(guān)節(jié)等處，形成痛風(fēng)石。

尿酸存在互變異構(gòu)現(xiàn)象。

酮式  烯醇式

咖啡因?yàn)辄S嘌呤類生物堿，在體內(nèi)代謝產(chǎn)物為1－甲基尿酸、1－甲基黃嘌呤等。咖啡因又稱三甲基黃嘌呤，為中樞興奮藥，能加強(qiáng)大腦皮層的興奮過(guò)程，具有興奮心臟和利尿作用。

咖啡因  1－甲基尿酸 1－甲基黃嘌呤

咖啡因?yàn)辄S嘌呤的N－甲基衍生物，主要存在于咖啡豆及茶葉中。

第二節(jié)  payment-defi.com生物堿

一、概述

生物堿（alkaloid)是指存在于生物體內(nèi)，有明顯生理活性的含氮堿性有機(jī)化合物。它們主要存在于植物中，所以又稱植物堿。大多數(shù)生物堿是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的多環(huán)化合物，以含氮雜環(huán)形式存在，但也有少數(shù)胺類化合物（如麻黃堿)。

生物堿具有特殊而又明顯的生理作用，大多是有效的藥物。我國(guó)中草藥的使用已有數(shù)千年的歷史，其有效成分往往是生物堿，如麻黃、防已、當(dāng)歸、貝母、黃連等。許多合成藥物的研究是從植物的有效成分開始，至今從植物中分離出來(lái)的生物堿已有數(shù)千種，其中用于臨床的有近百種。研究生物堿的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，為尋找優(yōu)良藥物開辟了很好的途徑。

生物堿有一定的毒性，量少時(shí)可作為藥物治療疾病，量大時(shí)可能引起中毒，所以使用時(shí)一定要注意劑量。

二、生物堿的分類和命名

   （一)分類

生物堿的分類方法有多種，較常見(jiàn)的分類方法是根據(jù)生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類。如麻黃堿屬于有機(jī)胺類，苦參堿屬吡啶衍生物類，莨菪堿屬莨菪烷衍生物類，喜樹堿屬喹啉衍生物類，常山堿屬喹唑酮衍生物類，茶堿屬嘌呤衍生物類，小蘗堿屬異喹啉衍生物類，長(zhǎng)春新堿屬吲哚衍生物類等。

（二)命名

生物堿的命名多根據(jù)它所來(lái)源的植物命名。如麻黃堿是由麻黃中提取出來(lái)而得名；煙堿是由煙草中提取出來(lái)而得名。生物堿的名稱也可采用國(guó)際通用名稱的譯音，如煙堿又稱尼古�。╪icotine)。

三、生物堿的一般提取方法

生物堿的提取是用適當(dāng)?shù)娜軇┖瓦m當(dāng)?shù)姆椒▽⒅参镏械纳�物堿從植物中提取出來(lái)。一般情況下，一種植物含多種生物堿，而這些生物堿的結(jié)構(gòu)通常又很相似，提取出來(lái)的大多是生物堿的混合物，即總生物堿。生物堿一般要加以分離和精制。

生物堿在植物體內(nèi)常與酸結(jié)合成鹽，提取時(shí)應(yīng)先將生藥粉與少量堿水[如w_B=0.1(10%)氨水或碳酸鈉溶液] 拌勻，使生物堿的鹽轉(zhuǎn)變成游離的生物堿。生物堿難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，可用苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷、乙醚等有機(jī)溶劑提取。生物堿的分離和精制可通過(guò)分步結(jié)晶、色譜分離等手段來(lái)實(shí)現(xiàn)。

四、生物堿的一般性質(zhì)

大多數(shù)生物堿是結(jié)晶性固體，但有少數(shù)是液體，如煙堿。多數(shù)生物堿為無(wú)色，但有少數(shù)生物堿如小蘗堿和一葉萩堿為黃色。生物堿及其鹽大多有苦味，具有旋光性，通常左旋的生物堿有較強(qiáng)的生理活性。

（一)堿性

生物堿有堿性，是因?yàn)榉肿又械牡�原子有未共用的電子�?duì)，能接受質(zhì)子和酸作用成鹽。生物堿遇堿，又游離出來(lái)生物堿。

生物堿難溶于水，但其鹽易溶于水，臨床上使用的生物堿藥物常制成生物堿的鹽類，如硫酸阿托品、鹽酸嗎啡等。應(yīng)該注意的是，生物堿的鹽遇堿會(huì)析出難溶于水的生物堿，因此，使用時(shí)，不得與堿性藥物并用。如硫酸奎寧溶液加入少量苯巴比妥鈉，會(huì)析出沉淀而使藥物失效。

生物堿的堿性強(qiáng)弱主要取決于分子中氮原子吸引質(zhì)子能力的大小，分子中若有季銨堿基則是強(qiáng)堿；若有氨基則顯堿性；若有酰胺基則近乎中性，不與冷的無(wú)機(jī)酸成鹽，如秋水仙堿；若既含堿性基團(tuán)又有酸性基團(tuán)，則既可與酸又可與堿成鹽，如檳榔次堿。

（二)沉淀反應(yīng)

生物堿或生物堿的鹽類水溶液，能與一些試劑生成不溶性沉淀。使生物堿沉淀的試劑稱為生物堿沉淀劑。沉淀反應(yīng)可用于鑒定和分離生物堿。常用的生物堿沉淀劑有：碘化汞鉀（HgI₂·2KI)試劑（與生物堿作用生成黃色沉淀)；碘化鉍鉀（BiI₃·KI)試劑（與生物堿作用多生成黃褐色沉淀)；磷鎢酸（H₃PO₄·12WO₃)試劑、鞣酸、苦味酸與生物堿作用分別生成黃色、白色、黃色沉淀。

（三)顯色反應(yīng)

生物堿與一些試劑反應(yīng)呈現(xiàn)不同的顏色，可用于鑒定生物堿。例如：0.01(1%) 釩酸銨的濃硫酸溶液，遇阿托品顯紅色，嗎啡顯棕色，可待因顯藍(lán)色等。此外，鉬酸銨的濃硫酸溶液，濃硫酸加入少量甲醛的溶液，濃硫酸等都能使各種生物堿呈現(xiàn)不同的顏色。

五、重要的生物堿

（一)煙堿

煙草中含有十余種生物堿，主要是煙堿，約含w_B=0.02～0.08(2%～8%)，紙煙中約含w_B=0.015(1.5%)。煙堿又名尼古丁，屬吡啶衍生物類生物堿。

煙堿（尼古丁)

煙堿為無(wú)色或微黃色液體，易溶于乙醇、乙醚和氯仿。煙堿有劇毒，少量能興奮中樞神經(jīng)，升高血壓；大量則抑制中樞神經(jīng)，使心臟麻痹以至死亡。幾毫克的煙堿能引起頭痛、嘔吐、意識(shí)模糊等中毒現(xiàn)象，吸煙過(guò)多的人會(huì)逐漸引起慢性中毒。

（二)莨菪堿與阿托品

莨菪堿和阿托品屬莨菪烷衍生物類生物堿。莨菪烷的構(gòu)造式為：

莨菪堿是由莨菪酸和莨菪醇縮合而成。莨菪堿是左旋體，當(dāng)莨菪堿在堿性條件下或受熱時(shí)可發(fā)生消旋作用，變成外消旋莨菪堿，即阿托品，構(gòu)造式為：

莨菪堿

臨床上常用硫酸阿托品作抗膽堿藥物，能抑制唾液、汗腺等多種腺體的分泌，能擴(kuò)散瞳孔；運(yùn)用于平滑肌痙攣，胃及十二指腸潰瘍等；也可用作有機(jī)磷、銻劑中毒的解毒劑。

除莨菪堿外，山莨菪堿和樟柳堿兩者均有明顯的抗膽堿作用，并有擴(kuò)張微動(dòng)脈，改善血液循環(huán)的作用，用于散瞳、慢性支氣管炎的平喘作用；也能用做有機(jī)磷的解毒劑。

（三)嗎啡和可待因

嗎啡可待因

嗎啡和可待因是罌粟科植物所含生物堿，屬異喹啉類衍生物。嗎啡對(duì)中樞神經(jīng)有麻醉作用，有極快的鎮(zhèn)痛效力，但易成癮，不宜常用�？纱�因是嗎啡的甲基醚，與嗎啡有相似的生理作用，可用以鎮(zhèn)痛，也可用作鎮(zhèn)咳劑。

海洛因是嗎啡的二乙�；�衍生物，即二乙酰基嗎啡。

海洛因鎮(zhèn)痛作用較大，可產(chǎn)生欣快和幸福的虛假感覺(jué)，但毒性和成癮性極大，過(guò)量能致死，海洛因被列為禁止制造和出售的毒品。

海洛因

（四)麻黃堿

麻黃堿是中藥麻黃中的一種主要生物堿，又稱麻黃堿。常用的麻黃堿系指左旋麻黃堿，右旋的稱為偽麻黃堿，兩者互為旋光異構(gòu)體。

（-)－麻黃堿  （＋)－偽麻黃堿

從結(jié)構(gòu)上看，苯環(huán)的側(cè)鏈上存在兩個(gè)手性碳原子，理論上存在四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，但在中藥麻黃中只存在（-)－麻黃堿和（+)－偽麻黃堿兩種，二者是非對(duì)映異構(gòu)體。

麻黃堿和偽麻黃堿都是仲胺類生物堿，沒(méi)有含氮雜環(huán)，與一般的生物堿沉淀劑不易發(fā)生沉淀。

（-)－麻黃堿具有興奮中樞神經(jīng)、升高血壓、擴(kuò)張支氣管、收縮鼻粘膜及止咳作用，也有散瞳作用。臨床上常用鹽酸麻黃堿治療氣喘等癥。

（五)小蘗堿

小蘗堿又叫黃連素，存在于小蘗屬植物的黃柏、黃連和三顆針中，它屬于異喹啉生物堿，屬季銨化合物。

小蘗堿（黃連素)

小蘗堿為黃色針狀晶體，味苦，溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。鹽酸黃連素在臨床上常用于痢疾、胃腸炎等癥。

習(xí)題

1．  寫出下列化合物的構(gòu)造式：

（1)β-吡啶甲酸（煙酸)   （2)2-甲基吡咯

（3)腺嘌呤    （4)5-甲基噻唑

（5)煙堿（尼古丁)  （6)4-甲基吡唑

（7)2,5二甲基呋喃

2．  命名下列化合物：

3．試比較吡啶與吡咯的堿性強(qiáng)弱和水溶性大小，說(shuō)明理由。

4．嗎啡的水溶性如何？若要增大水溶性，應(yīng)如何做？

5．寫出尿酸的互變異構(gòu)體。

6．臨床上使用生物堿藥物時(shí)，為什么不能與堿性藥物并用？