第三節(jié) 肝纖維化
肝纖維化(hepatlc fibrosis)是指各種病因引起肝細胞發(fā)生炎癥及壞死等變化，進而刺激肝臟中膠原蛋白等細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的合成與降解平衡失調，導致肝內纖維結締組織異常沉積的病理過程。肝纖維化時，纖維結締組織主要在匯管區(qū)和肝小葉內廣泛增生和大量沉積，但尚未形成小葉內間隔。若肝纖維化持續(xù)發(fā)展，使肝小葉結構改建、假小葉及結節(jié)形成，則稱為肝硬化。肝纖維化是肝硬化的早期階段。
一、發(fā)生機制
肝纖維化的發(fā)生機制是十分復雜的病理過程，主要與肝細胞外基質的過度增多和異常沉積及對其降解減少有關。肝實質細胞和間質細胞可能均參與肝纖維化的形成，其中肝星形細胞在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中起著十分重要的作用(表16-4)。
肝星形細胞又稱貯脂細胞，約占肝細胞總數的5％，存在于Disse間隙。正常情況下肝星形細胞處于靜止狀態(tài)，當致肝病因子造成肝細胞損傷時，激活Kupffer細胞、竇內皮細胞、血小板以及損傷的肝細胞等分泌多種細胞因子和某些化學介質共同作用于肝星形細胞，使肝星醫(yī)學全.在線payment-defi.com形細胞激活并轉化為肌成纖維細胞
(myofibroblast，MF)，激活的肝星形細胞通過自分泌和旁分泌，促進肝星形細胞增殖，合成大量細胞外基質并在肝內沉積，導致肝纖維化。有關肝星形細胞激活的確切機制尚不清楚，目前認為，可能與細胞因子和氧化應激等多種因素有關(圖16—1)。
許多細胞因子通過旁分泌形式介導細胞—細胞相互作用或通過自分泌形式作用于自身。業(yè)已證實，轉化生長因子—β(transforming gowth factor β，TGF—β)和血小板源生長因子(platelet—derived g醫(yī)學招聘網rowth factor，PDGF)是參與肝纖維化形成的重要細胞因子。
大量的基礎與臨床研究證明，TGF—β與肝纖維化的形成關系密切，在眾多的細胞因子中，TGF—β對肝纖維化的發(fā)生發(fā)展的作用最為重要。其作用可歸納為以下幾方面：①可使肝星狀細胞活化、增殖，并分泌I、Ⅲ、Ⅳ型膠原、透明質酸、纖維連結蛋白和層粘蛋白。活化的肝星狀細胞又可分泌大量的TGF—β，這種自分泌的正反饋機制，可能是肝纖維化持續(xù)發(fā)展的原因之一；②促進淋巴細胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)、轉化生長因子α、成纖維細胞生長因子(FGF)、TGF—②、白介素—1和血小板源生長因子等細胞因子，從而對肝纖維化的形成起到級聯放大的作用；③促進成纖維細胞和內皮細胞合成細胞外基質；④抑制金屬蛋白酶的表達，刺激金屬蛋白酶抑制因子的表達，使細胞外基質降解減少；⑤增強血小板源生長因子和細胞粘附受體的表達。
肝纖維化時血小板源生長因子主要來自血小板、單核細胞和肝臟中的Kupffer細胞、竇內皮細胞、肝星形細胞。正常肝細胞和肝星形細胞均不表達血小板源生長因子受體，當肝損傷或急、慢性炎癥時，在轉化生長因子、白介素—1等的刺激下，活化的肝星形細胞開始表達血小板源生長因子受體，故血小板源生長因子并非是肝纖維化的啟動因子。它在肝纖維化中的作用可概括如下：①促進肝星形細胞分裂和增殖；②促進膠原合成和抑制膠原降解；③是中性粒細胞、巨噬細胞和肝星形細胞的趨化劑。
細胞外基質主要由膠原、非膠原糖蛋白、蛋白多糖三種成分構成，均為不溶性蛋白，分布在肝臟間質、肝細胞及血管的基底膜上。正常情況下，肝內細胞外基質的合成與降解處于動態(tài)平衡，肝纖維化時，出現平衡失調，在細胞外基質合成增多的同時，細胞外基質降解酶—基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的表達是降低的，而組織金屬蛋白酶抑制物(tissue Inhibitors of metalloproteinase, TIMPs)的表達卻是增加的，從而造成細胞外基質大量沉積。肝纖維化早期，膠原沉積在Disse間隙內皮下，使內皮細胞間的“窗”的數目減少、間隙變小甚至完全消失，正常血竇似乎有了一層基底膜，致使肝竇毛細血管化，這是肝纖維化的分子病理學基礎。正常情況下，肝細胞可直接與肝血竇接觸，一旦形成肝竇毛細血管化，便妨礙肝細胞與血竇間營養(yǎng)物質的交換，致使肝細胞發(fā)生缺血、缺氧、變性壞死，功能障礙。同時這種肝內增生的基膜結構紊亂，造成了肝細胞索和周圍結締組織結構的改建與破壞，最終形成門脈高壓及肝硬化。
