鑒于 Ca2+ 對細(xì)胞多種生化、生理反應(yīng)的影響，理論上預(yù)計(jì)鈣拮抗藥應(yīng)有廣泛的藥理作用。然現(xiàn)有的鈣拮抗藥卻主要作用于心血管系統(tǒng)而對其他組織細(xì)胞影響較小，這可能與心血管系統(tǒng)細(xì)胞膜上 L 型鈣通道密度較高有關(guān)。鈣拮抗藥由于阻滯 Ca2+ 的內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 量減少，從而引起各種作用。 電壓門控鈣通道的功能和藥物對它的作用深受電壓的影響，這稱“電壓依賴性”。此外，藥物的作用還呈“頻率或使用依賴性”，即通道開放愈頻繁，藥物的阻滯作用愈強(qiáng)。這樣，藥物對高頻除極的細(xì)胞更為有效，治療頻率較高的室上性心動(dòng)過速就遠(yuǎn)比治療頻率較低的室性心動(dòng)過速更為有效。各類鈣拮抗藥的“頻率依賴性”程度不一，維拉帕米和地爾硫卓有明顯的“頻率依賴性”，而硝苯地平則無。 三類鈣拮抗藥的受體，即它們在鈣通道α 1 亞單位的結(jié)合部位已如前述。這幾類受體在鈣通道中又相互作用而影響各自對鈣拮抗藥的親和力，例如，二氫吡啶受體或地爾硫卓受體各被藥物占領(lǐng)后，都會(huì)提高另一方對藥物的親和力。又如維拉帕米受體被占領(lǐng)后，就會(huì)減弱另二類受體對藥物的親和力。反之，另二類受體被占領(lǐng)，也將減弱維帕米受體對藥的親和力。
鈣通道中藥物受體的發(fā)現(xiàn)可提示鈣拮抗藥的作用不是簡單的藥物分子阻塞通道，而是經(jīng)通道蛋白構(gòu)象改變而發(fā)生的。又提示體內(nèi)可能有內(nèi)源性激動(dòng)物或阻滯物存在，調(diào)控著鈣通道。
1. 對心肌的作用
(1) 負(fù)性肌力作用：鈣拮抗藥使心肌細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 量減少，因而呈現(xiàn)負(fù)性肌力作用。它可在不影響興奮除極的情況下，明顯降低心肌收縮性，這就是興奮 - 收縮脫偶聯(lián) (excitation-contraction decoupling) 。
鈣拮抗藥還能舒張血管降低血壓，繼而使整體動(dòng)物中交感神經(jīng)活性反射性增高，抵消部分負(fù)性肌力作用。硝苯地平的這一作用明顯，可能超過其負(fù)性肌力作用而表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用。
收縮性減弱可使心氧耗量相應(yīng)減少，又由于血管舒張，使心后負(fù)荷降低，耗氧量也將進(jìn)一步減少。
(2) 負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的 0 相除極和 4 相緩慢除極都是 Ca2+ 內(nèi)流所引起的，所以它們的傳導(dǎo)速度和自律性就由 Ca2+ 內(nèi)流所決定，因此鈣拮抗藥能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長其有效不應(yīng)期，可使折返激動(dòng)消失，用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。鈣拮抗藥對竇房結(jié)則能降低自律性，從而減慢心率。這種負(fù)性頻率作用在整體動(dòng)物中也可被交感神經(jīng)活性的反射性增高所部分抵消，所以鈣拮抗藥治療竇性心動(dòng)過速的療效欠佳，硝苯地平更差。
(3) 心肌缺血時(shí)的保護(hù)作用：缺血時(shí)，心細(xì)胞的能量代謝出現(xiàn)障礙，漸趨耗竭，使心細(xì)胞各項(xiàng)功能衰退。由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，乃使細(xì)胞內(nèi)鈣積儲(chǔ)，形成“鈣超負(fù)荷”，最終引起細(xì)胞壞死。鈣拮抗藥可減少細(xì)胞內(nèi)鈣量，避免細(xì)胞壞死，起到保護(hù)作用。
2. 對血管的作用
血管平滑肌細(xì)胞的收縮也受細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 量的調(diào)控，其www.med126.com細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 量主要來自經(jīng)鈣通道而內(nèi)流者。細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 量多，將通過鈣調(diào)蛋白激活肌凝蛋白輕鏈激酶 (MLCK) ，后者催化肌凝蛋白輕鏈的磷酸化，繼而觸發(fā)肌纖、肌凝蛋白的相互作用而引起收縮。
鈣拮抗藥阻滯 Ca2+ 的內(nèi)流，能明顯舒張血管，主要舒張動(dòng)脈，對靜脈影響較小。動(dòng)脈中又以冠狀血管較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量，治療心絞痛有效。
腦血管也較敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。
鈣拮抗藥也舒張外周血管，解其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病如雷諾病。
藥物體內(nèi)過程
鈣拮抗藥化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，其體內(nèi)過程既有差異也有共性。三種重要藥物口服吸收都較完全，蛋白結(jié)合率高，代謝較多。硝苯地平生物利用度高，維拉帕米利用度低，因其首關(guān)消除效應(yīng)較強(qiáng)。維拉帕米在肝中先經(jīng) N- 脫甲基成去甲維拉帕米，仍有拮抗鈣作用，后經(jīng) 0- 脫甲基及鏈解裂而失去活性。地爾硫卓先脫乙�；捎谢钚缘拇x產(chǎn)物，后繼續(xù)代謝成失效物。降低血壓、減慢心率較強(qiáng)，二藥都可應(yīng)用。硝苯地平降低后負(fù)荷較明顯，其反射性加快心率的作用可能誘發(fā)心絞痛，幸長期給藥時(shí)未見此不良反應(yīng)。
臨床應(yīng)用
1. 不穩(wěn)定型心絞痛：較為嚴(yán)重，晝夜都可發(fā)作，由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成或破裂及冠脈張力增高所引起。維拉帕米和地爾硫卓療效較好，硝苯地平宜與β - 受體阻斷藥合用。
2. 心律失常 鈣拮抗藥治療室上性心動(dòng)過速及后除極觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常有良好效果。
三類鈣拮抗藥減慢心率的作用程度有差異。維拉帕米和地爾硫卓減慢心率作用較明顯。硝苯地平較差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治療心律失常。
對陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，靜脈注射維拉帕米或地爾硫卓可迅速中止發(fā)作，口服則可預(yù)防發(fā)作。二藥對房室結(jié)的減慢傳導(dǎo)和延長不應(yīng)期的作用可以取消折返激動(dòng)，使由折返所引起的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速有 90% 以上轉(zhuǎn)復(fù)為竇性節(jié)律，合用β - 受體阻斷藥還可維持此效。
房顫時(shí)靜脈注射二藥能抑制房室傳導(dǎo)而減少?zèng)_動(dòng)下達(dá)心室，控制心室頻率；并使少數(shù)新發(fā)病者轉(zhuǎn)復(fù)為竇執(zhí)業(yè)護(hù)士網(wǎng)性節(jié)律。地爾硫卓合用地高辛控制房顫時(shí)的心室頻率效果最好。
3. 高血壓 高血壓時(shí)血管平滑肌細(xì)胞的 Ca2+ 內(nèi)流有所增加，因此鈣拮抗藥治療有效。三類鈣拮抗藥都可應(yīng)用。
硝苯地平控制嚴(yán)重高血壓效果較好，用藥中并不伴發(fā)顯著的反射性心動(dòng)過速，也不引起體位性低血壓。長期應(yīng)用后，全身外周阻力下降 30%< ～ 40% ，肺循環(huán)阻力也下降。后一作用特別適合于并發(fā)心性哮喘的高血壓危象患者。
維拉帕米和地爾硫卓治療輕、中度高血壓有效，可以單用，也可與其他抗高血壓藥合用。單用時(shí)可使 40%< ～ 45% 原發(fā)性高血壓患者的血壓得到控制，對老年人療效較好。二藥常能增加心、腦、腎血流量，改善其功能，也適于治療并發(fā)外周動(dòng)脈阻塞性疾病的高血壓。靜脈注射可治療高血壓危象。
4. 肥厚性心肌病 肥厚性心肌病時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 量超負(fù)荷，因此鈣拮抗藥治療有效。它能改進(jìn)舒張功能。維拉帕米療效較好，還能減輕左心室流出道狹窄。
