第七章 祛風(fēng)濕藥
【目的要求】
1、熟悉祛風(fēng)濕藥的概念及其主要藥理作用，了解其常用的實(shí)驗(yàn)方法。
2、掌握秦艽的主要藥理作用，主要有效成分及臨床應(yīng)用。
3、熟悉雷公藤的主要藥理作用、成分及應(yīng)用。
4、了解五加皮、獨(dú)活、雷公藤的作用與用途。了解雷公藤的毒性。
【教學(xué)方法與時(shí)數(shù)】課堂講授；1.5學(xué)時(shí)
第一節(jié) 概述
一、傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)識(shí)
定義：凡能祛除風(fēng)濕、解除痹痛為主要作用的藥物稱之為祛風(fēng)濕藥。
功效：祛風(fēng)散寒除濕（部分藥兼能舒筋活絡(luò)、止痛、強(qiáng)筋骨)
分類：（根據(jù)藥性、功效特點(diǎn))
祛風(fēng)濕散寒藥 祛風(fēng)濕清熱藥 祛風(fēng)濕強(qiáng)筋骨藥
獨(dú)活、雷公藤、威靈仙 秦艽、防已、 薟草 五加皮、桑寄生
適應(yīng)證：痹證。
二、痹證
中醫(yī)理論認(rèn)為：由于風(fēng)寒，濕等外邪乘虛而入，阻閉了肌表經(jīng)路而致氣血運(yùn)行不暢，引起肌肉、筋骨、關(guān)節(jié)等部位酸、麻、脹、痛、屈伸不利等證。（痹證可因機(jī)體正氣不足時(shí)感受風(fēng)寒濕邪，流注經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)發(fā)病，也可因感受風(fēng)濕熱之邪，或風(fēng)寒濕邪外侵，郁久化熱，以致風(fēng)濕熱邪痹阻經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)而發(fā)病。痹證的發(fā)病部位主要在肌肉、經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)。)
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為：其臨床特征類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的結(jié)締組織疾病、自身免疫性疾病、骨與骨關(guān)節(jié)病及軟組織疾病等，如風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、慢性纖維組織炎等。機(jī)體免疫功能異常、內(nèi)分泌功能紊亂以及感染是其主要發(fā)病因素。風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌肉風(fēng)濕痛、坐骨神經(jīng)痛等都屬中醫(yī)痹證范疇。 目前認(rèn)為：風(fēng)濕病是一種過(guò)高的、異常的自身免疫性疾病。其基本病變是結(jié)締組織發(fā)生炎癥，早期關(guān)節(jié)腔內(nèi)有漿液及纖維蛋白滲出，炎癥消退后滲出物可完全吸收，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，一般無(wú)后遺癥。
三、主要藥理作用
1、抗炎作用
本類藥對(duì)炎癥不同病理模型及不同階段（急、慢性炎癥)都有抑制作用。如秦艽、五加皮、粉防已、雷公藤、稀薟草和獨(dú)活等藥物均具有抑制甲醛、蛋清、和角叉菜膠等所致大鼠足腫脹和關(guān)節(jié)腫脹的作用。
已提取得到抗炎有效成分：秦艽（秦艽堿甲即龍膽堿)、清風(fēng)藤（防已堿)、漢防已（漢防已甲素、乙素)等。
由臭梧桐和鬼針草等量混合制成“關(guān)節(jié)靈”（“針桐合劑”)實(shí)驗(yàn)室和臨床都證明有抗炎作用，但單味藥作用不明顯，充分說(shuō)明了復(fù)方的藥理作用。
抗炎機(jī)制：與垂體一腎上腺皮質(zhì)功能有關(guān)（在秦艽一藥將具體介紹)。
此外，不屬祛風(fēng)濕藥，但有祛風(fēng)濕功效的中藥如川烏、附子等，實(shí)驗(yàn)證明都有良好的抗炎作用。
2、鎮(zhèn)痛作用
秦艽、獨(dú)活、粉防已、五加皮都有一定的鎮(zhèn)痛作用。清風(fēng)藤堿鎮(zhèn)痛作用部位在中樞（結(jié)構(gòu)與嗎啡相似，清風(fēng)藤堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)與Morphine相似，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與Morphine（中樞鎮(zhèn)痛藥)比較約為1:25~10，但無(wú)成癮性，藥理實(shí)驗(yàn)也說(shuō)明其鎮(zhèn)痛作用部位在中樞。)，粉防已總堿的鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/8。
3、對(duì)免疫系統(tǒng)作用：大部分藥物對(duì)免疫功能有明顯抑制作用（類風(fēng)濕從病理上來(lái)看是二種自身免疫性疾病)如稀薟草、五加皮、獨(dú)活、雷公藤和清風(fēng)藤等對(duì)機(jī)體免疫功能有明顯抑制作用；部分藥物對(duì)免疫功能有促進(jìn)作用。
[歸納總結(jié)]
與祛風(fēng)濕藥?kù)畛L(fēng)濕、解除痹痛功效相關(guān)的藥理作用為抗炎、鎮(zhèn)痛、抑制機(jī)體免疫功能，從而改善痹證的臨床癥狀、延緩病程的發(fā)展。
四、常用實(shí)驗(yàn)方法
祛風(fēng)濕藥的研究除了應(yīng)遵循中藥藥理學(xué)研究的一般原則和方法外，它的特殊方面是觀察中藥的抗炎與鎮(zhèn)痛作用以及對(duì)免疫系統(tǒng)的影響。
（一)一般炎癥模型
實(shí)驗(yàn)性炎癥模型繁多，但均屬非特異性。主要根據(jù)炎癥過(guò)程發(fā)展的三個(gè)不同時(shí)相而設(shè)計(jì)，基本可歸納為三方面：
以白細(xì)胞游走為主要特征的炎癥模型。
以肉芽組織增生為特征的各種慢性炎癥模型。
1、毛細(xì)血管通透性的測(cè)定
常用染料滲出法。染料為伊文思藍(lán)，可與血漿蛋白穩(wěn)固結(jié)合，當(dāng)致炎因子誘導(dǎo)毛細(xì)血管通透性升高時(shí)，在一定范圍內(nèi)，染料的漏出量可反映滲出毛細(xì)血管的血漿蛋白量。1)毛細(xì)血管通透性實(shí)驗(yàn)法：小鼠或大鼠皮內(nèi)或靜注染料（伊文思藍(lán))，觀察被試藥物對(duì)動(dòng)物皮膚蘭染面積、皮膚洗液及腹腔洗液染料通透量多少，判斷藥物對(duì)Cap通透性影響。（伊文思藍(lán)可與血漿蛋白穩(wěn)固結(jié)合，當(dāng)致炎因子誘導(dǎo)Cap通透性↑時(shí)，在一定范圍內(nèi)染料的滲出量可反映滲出Cap的血漿蛋白量)
1)皮內(nèi)染料滲出法：動(dòng)物為大鼠、小鼠、家兔，致炎劑：0.1%組胺，測(cè)量致炎部位皮膚藍(lán)染面積。
2)腹腔染料滲出當(dāng)：小鼠，致炎劑：0.5%醋酸。
2、炎癥腫脹的測(cè)定
因致炎部位不同，分為耳殼腫脹和足腫脹模型。
1)小鼠耳殼水腫：致炎劑：巴豆油合劑（2%巴豆油、20%無(wú)水乙醇、5%蒸餾水和73%乙醚)、二甲苯。
2)大鼠足腫脹：常用致炎劑payment-defi.com有角叉菜膠（1%)、鮮雞蛋（10%)、甲醛（2.5%)，用容積測(cè)量?jī)H測(cè)量足容積。2)急性關(guān)節(jié)腫實(shí)驗(yàn)法：以致炎物（旦清、角叉菜膠、甲醛)注射于大鼠足跖或踝關(guān)節(jié)處，誘發(fā)腫脹，觀察用藥前后足跖容積或踝關(guān)節(jié)周長(zhǎng)，判斷藥物的抗炎作用。
3)肉芽腫模型：常用巴豆油氣囊法（1%，1ml)與皮下植入法，后者致炎劑為不同性質(zhì)的異物，如干燥滅菌的棉球（10mg—50mg)、濾紙片、和塑料環(huán)。主要誘導(dǎo)產(chǎn)生與臨床某些炎癥后期病理變化相似的肉芽增生，以觀察藥物的抗增殖作用。例：棉球肉芽腫法：將棉球（定量稱重，滅菌)埋入大鼠腹股溝皮下，誘導(dǎo)產(chǎn)生與臨床某些炎癥后期病理變化相似的肉芽增生，觀察藥物有無(wú)對(duì)抗結(jié)締組織增生的作用。須連續(xù)用藥5~7day。
3、白細(xì)胞游走實(shí)驗(yàn)法：用明膠、角叉菜膠注射于大鼠胸腔內(nèi)產(chǎn)生白細(xì)胞數(shù)升高（白細(xì)胞游過(guò)入胸腔)，觀察用藥后胸腔WBC數(shù)，判斷藥物抗炎作用。
（二)免疫性炎癥模型
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為：免疫因素可能是痹癥的始發(fā)因素。不少研究表明，細(xì)胞免疫在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理過(guò)程中起著重要作用，同時(shí)病變的局部亦有免疫復(fù)合物中介的免疫性炎癥特征。
大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎：常作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�。將福氏完全佐劑皮�?nèi)注入大鼠足足跖或尾根部致炎。后經(jīng)急性局部炎癥（1—4天)急性炎癥緩解（7—12天)，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎為特征的慢性周身炎癥（10—28天)及永久性關(guān)節(jié)畸形（第35天以后)。詳細(xì)如下：
① 急性局部炎癥（第1~4d)及急性炎癥緩解（第7~12d)—前3d足腫脹達(dá)高峰，隨后減輕，于第10d再度腫脹；
②以多發(fā)性關(guān)節(jié)炎為特征的慢性周身炎癥（第10~28d)—因遲發(fā)型超敏反應(yīng)，使對(duì)側(cè)后肢、前肢各關(guān)節(jié)周圍及耳、尾等部位出現(xiàn)紅腫、紅斑、炎性結(jié)節(jié)等多發(fā)性關(guān)節(jié)炎特征；
③永久關(guān)節(jié)畸變（35d以后)—以上癥狀逐漸減輕和消退，x光射線表明關(guān)節(jié)損害。
（三)疼痛模型
常用的致痛方法有物理性（熱、電、機(jī)械)與化學(xué)性（H+、K+、緩激肽)刺激法
1、扭體法：也叫化學(xué)物質(zhì)刺激致痛法，通過(guò)觀察藥物對(duì)小鼠扭體反應(yīng)發(fā)生率及扭體次數(shù)的影響，考察藥物作用。常用致痛劑：0.6醋酸、0.05%酒石酸銻鉀。小鼠腹注醋酸或酒石酸銻鉀等致痛劑，觀察10~20min內(nèi)小鼠扭體反應(yīng)（腹部?jī)?nèi)凹、伸展后肢、臂部抬高，軀體扭曲)發(fā)生次數(shù)、發(fā)生率及起始時(shí)間。
2、熱板法：也叫熱刺激致痛法，通過(guò)觀察藥物對(duì)雌性小鼠熱刺激痛閾值影響，考察藥物作用。（指標(biāo)：舔后足的時(shí)間)。雌性小鼠接觸熱板后以舔后足為指標(biāo)，測(cè)定痛反應(yīng)潛伏期（痛閾值)。
3、電刺激法：電壓10V，頻率1HZ，以小鼠嘶叫為指標(biāo)，引起嘶叫（痛反應(yīng))的電流強(qiáng)度（mA值)為痛閾。
4、輻射熱刺激甩尾法：小鼠置于鼠筒內(nèi)，尾自然下垂于筒外，光輻射熱聚焦照射尾中，下1/3交界處，以啟動(dòng)光源至鼠尾急速擺動(dòng)時(shí)間為甩尾潛伏期測(cè)痛閾。
第二節(jié) 常用藥物
秦艽
[傳統(tǒng)理論概述]
本品為龍膽科植物秦艽Gentiana macrophylla pall、麻毛秦艽G. Straminea Maxim的干燥根部。
性微寒、味辛、苦，歸胃、肝、膽經(jīng)。
主要功效：祛風(fēng)濕、舒筋骨、清虛熱。
[化學(xué)成分]
秦艽主要成分為龍膽苦苷，在提取過(guò)程中遇氨轉(zhuǎn)變?yōu)樯飰A，有秦艽堿甲（龍膽堿)、秦艽堿乙（龍膽次堿)、秦艽堿丙。此外還有揮發(fā)油和糖類。
[藥理作用]
1、抗炎作用
秦艽有明顯的抗炎作用。秦艽乙醇浸出液和秦艽堿甲對(duì)大鼠甲醛和蛋清所致的關(guān)節(jié)腫和足腫均有明顯的抑制和消腫作用。
有效成分：秦艽堿甲
秦艽堿甲的雙氫化合物側(cè)鏈上無(wú)雙鍵，沒(méi)有抗炎作用，故知側(cè)鏈上的雙鍵為藥理活性所必需。
作用強(qiáng)度：與可的松（糖皮質(zhì)激素，可用其緩解癥狀，但能削弱機(jī)體抵抗力，不宜多用)相似，較水楊酸鈉強(qiáng)（90mg/kg腹注效果相當(dāng)于水楊酸鈉200mg/kg)。
抗炎機(jī)理：實(shí)驗(yàn)證明可能是通過(guò)通過(guò)興奮下丘腦、垂體、使促皮質(zhì)激素（ACTH)分泌增加，從而增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能，而不象ACTH直接作用于腎上腺皮質(zhì)。（抗炎作用必須在動(dòng)物兩側(cè)腎上腺保持完整時(shí)才能發(fā)生。切除腎上腺的大鼠，抗炎作用消失。秦艽堿甲在抗炎同時(shí)能降低大鼠腎上腺內(nèi)維生素C的含量，切除垂體或戊巴比妥鈉麻醉的大鼠則無(wú)此作用。)
實(shí)驗(yàn)論證：
1)去除大鼠雙側(cè)腎上腺或用戊巴比妥鈉麻醉，抗炎作用消失。說(shuō)明秦艽堿甲不是直接作用于腎上腺皮質(zhì)，而可能是通過(guò)N.S增加垂體ACTH分泌，從而增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能。
2)抗炎同時(shí)能降低大鼠腎上腺內(nèi)VitC含量。因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)激素的生物合成同時(shí)消耗VitC，說(shuō)明抗炎同時(shí)腎上腺皮質(zhì)激素合成增加。
3)外用染料滲出法可見大鼠腹注秦艽堿甲90mg/kg，能明顯降低因注射蛋清引起的Cap通透性。說(shuō)明秦艽堿甲能增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)的功能，使糖皮質(zhì)激素增加而達(dá)抗炎效果。糖皮質(zhì)激素抗炎：降低Cap和細(xì)胞膜通透性→炎性物質(zhì)滲出↓→各種毒性不易進(jìn)入細(xì)胞→減少對(duì)細(xì)胞損害。
2、抗過(guò)敏作用：作用原理可能與其抗組織胺作用有關(guān)。
1)抗組胺：組胺—對(duì)豚鼠平滑肌興奮作用敏感，可引起哮喘（支氣管平滑肌痙攣)及抽搐。秦艽堿甲給豚鼠腹注，顯示抗組胺作用：緩解哮喘及抽搐癥狀。
2)抗過(guò)敏性休克：過(guò)敏性休克—是I型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為氣管壁水腫及平滑肌痙攣。給家兔腹注秦艽堿甲90mg/kg有一定抗過(guò)敏性休克作用；松馳支氣管平滑肌，降低Cap通透性，緩解水腫。
3．對(duì)中樞神系統(tǒng)的作用
1)鎮(zhèn)靜 小劑量秦艽堿甲對(duì)大、小鼠有鎮(zhèn)靜作用，但較小劑量（364mg/kg)腹注則對(duì)小鼠有興奮作用，最后導(dǎo)致麻痹而死亡。秦艽堿甲本身無(wú)催眠作用，但能延長(zhǎng)小鼠的戊巴比妥鈉睡眠時(shí)間。
2)鎮(zhèn)痛 以電刺激法和熱板法引痛，秦艽堿甲90mg/kg可提高小鼠痛閾為47%；與元胡、草烏合用鎮(zhèn)痛效果增強(qiáng)。
3)解熱 用15%酵母混懸液皮下注射引起大鼠人工發(fā)熱，證明秦艽有退熱作用。
4．其它作用
降壓、升高血糖、利尿、抗菌、保肝、利膽
[歸納總結(jié)]
與秦艽祛風(fēng)濕、清濕熱、止痹痛的功效相關(guān)的藥理作用為抗炎、鎮(zhèn)痛、抗過(guò)敏、鎮(zhèn)靜解熱、抗菌利尿等作用。主要有效成分是秦艽堿甲等生物堿。
[現(xiàn)代應(yīng)用]
1、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎秦艽注射液肌注治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：鎮(zhèn)痛、消腫、退熱、恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。（秦艽注射液秦艽堿甲)
2、流行性腦脊髓膜炎
3、肩關(guān)節(jié)周圍炎
4、小兒急性黃疸型傳染性肝炎
風(fēng)濕性腰腿痛，風(fēng)寒引起全身酸痛；
5、中風(fēng)后半身不遂
[不良反應(yīng)]
報(bào)道風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者用秦艽堿甲口服后有惡心、嘔吐等反應(yīng)，偶有一過(guò)性心悸反應(yīng)。
雷公藤
[傳統(tǒng)理論概述]
本品為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根。
味苦辛、性寒，歸心、肝經(jīng)。有大毒。
主要功效：祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒。
[化學(xué)成分]
主要成分有生物堿類、二萜類、三萜類、倍半萜類。
生物堿有雷公藤春堿、雷公藤晉堿、雷公藤辛堿
二萜類有雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤丙素、雷公藤內(nèi)酯等
三萜類有雷公藤內(nèi)酯甲、雷公藤紅素
倍半萜類雷藤堿
[藥理作用]
1、對(duì)免疫功能的影響
①抑制體液免疫：雷公藤煎劑、乙酸乙酯提取物、雷公藤內(nèi)酯、總生物堿對(duì)以血清溶血素反應(yīng)為指標(biāo)的體液免疫均有顯著抑制作用。
②抑制細(xì)胞免疫：雷公藤對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能有明顯抑制作用。如雷公藤煎劑、乙酸乙酯提取物、總生物堿及雷公藤紅素對(duì)DTH反應(yīng)有明顯抑制作用。
2、抗炎
雷公藤及其總甙、總生物堿和雷公藤乙酸乙酯提取物均有明顯的抗炎作用。對(duì)角叉菜膠、蛋清性大鼠足腫及大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎及棉球肉芽增生均有明顯的抑制作用。
機(jī)制：與興奮下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)。（單側(cè)腎上腺切除，可使對(duì)側(cè)代償性肥大：降低大鼠腎上腺Vc含量。)
物質(zhì)基礎(chǔ)：雷公藤總甙
3、對(duì)血管和血液系統(tǒng)的作用
4、殺蟲抗菌
5、對(duì)生殖系統(tǒng)的影響
可使雄性動(dòng)物睪丸和附睪重量減輕、精子數(shù)量減少、失活，血漿睪酮下降。
雌性動(dòng)物子宮生量減輕，動(dòng)情期不規(guī)則。
6、抗腫瘤
[歸納總結(jié)]
雷公藤對(duì)免疫功能的抑制作用、抗炎作用、改善血液流變學(xué)作用與其祛風(fēng)濕、止痹痛之功效有關(guān)，殺蟲解毒功效則是其直接對(duì)病原體的抑制作用的結(jié)果。
[現(xiàn)代應(yīng)用]
1、類內(nèi)濕性關(guān)節(jié)炎
2、腎小球腎炎和腎病綜合征
4、銀屑病、神經(jīng)性皮炎、濕疹和過(guò)敏性紫癜
5、慢性支氣管炎和小兒喘息型支氣管炎
[不良反應(yīng)]
本品有毒。主要毒性成分為生物堿和二萜環(huán)氧化合物。毒性表現(xiàn)有：嘔吐，腹瀉，便血等胃腸道刺激反應(yīng)，皮膚粘膜反應(yīng)，肝功能異常，白細(xì)胞減少，月經(jīng)紊亂，精子減少，心電圖異常等。
