第五章 職業(yè)性苯中毒
一、理化特性
苯（benzene)在常溫下為帶特殊芳香味的無色液體，分子量78，沸點80.1℃，極易揮發(fā)，蒸氣比重為2.77。燃點為562.22℃，爆炸極限為1.4%～8%。易著火。微溶于水，易與乙醇、氯仿、乙醚、汽油、丙酮、二硫化碳等有機(jī)溶劑互溶。
二、接觸機(jī)會
苯在工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中被廣泛使用：①作為有機(jī)化學(xué)合成中常用的原料，如制造苯乙烯、苯酚、藥物、農(nóng)藥，合成橡膠、塑料、洗滌劑、染料，炸藥等；②作為溶劑、萃取劑和稀釋劑，用于生藥的浸漬、提取、重結(jié)晶，以及油墨、樹脂、人造革、粘膠和油漆等制造；③苯的制造，如焦?fàn)t氣、煤焦油的分餾、石油的裂化重整與乙炔合成苯；④用作燃料，如工業(yè)汽油中苯的含量可高達(dá)10%以上。
三、毒理
1．吸收、分布：苯在生產(chǎn)環(huán)境中以蒸氣形式由呼吸道進(jìn)入人體，經(jīng)皮膚吸收量很少，雖經(jīng)消化道吸收完全，但實際意義不大。苯進(jìn)入體內(nèi)后，主要分布在含類脂質(zhì)較多的組織和器官中。一次大量吸入高濃度的苯，大腦、腎上腺與血液中的含量最高；中等量或少量長期吸入時，骨髓、脂肪和腦組織中含量較多。
2、代謝：進(jìn)入體內(nèi)的苯，約有50%以原形由呼吸道排出，約10%以原形貯存于體內(nèi)各組織，40%左右在肝臟代謝，近年研究認(rèn)為骨髓也參與苯的代謝。肝微粒體上的細(xì)胞色素P450（CYP)至少有6種同工酶，其中2E1和2B2與苯代謝有關(guān)。在CYP的作用下苯被氧化成環(huán)氧化苯，然后進(jìn)一步羥化形成氫醌或鄰苯二酚，或在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的催化下與谷胱甘肽結(jié)合，形成巰基尿酸前體（Pre mercapturicacid)，或與鳥嘌呤的第7位氮原子結(jié)合，失去一個水分子而發(fā)生苯環(huán)的芳構(gòu)化；隨后DNA分子發(fā)生脫嘌呤反應(yīng)，生成N7-苯基鳥嘌呤（N7-PG)。苯形成酚的另一條途徑是，CYP作為還原型輔酶Ⅱ（NADPH)的氧化酶，產(chǎn)生H2O2，由此形成羥基自由基（˙OH)，后者將苯羥基化為酚。苯中間代謝產(chǎn)物鄰苯二酚、二氫二醇苯和Benzeneoxepin可能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成粘糠酸，見圖-1。
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圖-1 苯在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程
上述任何一種酚類代謝物都可與硫酸鹽或葡萄糖醛酸結(jié)合隨尿排出。尿中還含有兩種開環(huán)的苯代謝產(chǎn)物，即反-反式粘糠酸和6-羥基-t,t-2，4-己二烯酸；巰基尿酸如苯巰基尿酸（S-phenylmercapturic acid, S-PMA)、2,5-二羥基苯巰基尿酸；DNA加合物如N7-PG。
3、毒作用機(jī)制：苯代謝產(chǎn)物被轉(zhuǎn)運(yùn)到骨髓或其他器官，可能表現(xiàn)為骨髓毒性和致白血病作用。迄今，苯的毒作用機(jī)制仍未完全闡明，目前認(rèn)為主要涉及：①干擾細(xì)胞因子對骨髓造血干細(xì)胞的生長和分化的調(diào)節(jié)作用。骨髓基質(zhì)是造血的微環(huán)境，在調(diào)節(jié)正常造血功能上起關(guān)鍵作用。苯代謝物以骨髓為靶部位，降低造血正調(diào)控因子白介素IL-1和IL-2的水平；活化骨髓成熟白細(xì)胞，產(chǎn)生高水平的造血負(fù)調(diào)控因子腫瘤壞死因子（TNF-)；②氫醌與紡錘體纖維蛋白共價結(jié)合，抑制細(xì)胞增殖；③DNA損傷，其機(jī)制有二，一是苯的活性代謝物與DNA共價結(jié)合形成加合物；二是代謝產(chǎn)物氧化產(chǎn)生的活性氧對DNA造成氧化性損傷。通過上述兩種機(jī)制誘發(fā)突變或染色體的損傷，引起再生障礙性貧血或因骨髓增生不良，最終導(dǎo)致急性髓性白血��；④癌基因的激活。腫瘤的發(fā)生往往并非單一癌基因的激活，通常是兩種或兩種以上癌基因突變的協(xié)同作用。苯致急性髓性白血病可能與ras、c-fos、c-myc等癌基因的激活有關(guān)。
此外，慢性接觸苯的健康危害程度還與個體的遺傳易感性如毒物代謝酶基因多態(tài)、DNA修復(fù)基因多態(tài)等有關(guān)。
四、毒作用表現(xiàn)
1．急性中毒：急性苯中毒是由于短時間吸入大量苯蒸氣引起。主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用。輕者出現(xiàn)興奮、欣快感、步態(tài)不穩(wěn)，以及頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、輕度意識模糊等。重者神志模糊加重，由淺昏迷進(jìn)入深昏迷狀態(tài)或出現(xiàn)抽搐。嚴(yán)重者導(dǎo)致呼吸、心跳停止。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)尿酚和血苯增高。
2．慢性中毒：長期接觸低濃度苯可引起慢性中毒，其主要臨床表現(xiàn)如下：
（1)神經(jīng)系統(tǒng)：多數(shù)患者表現(xiàn)為頭痛、頭昏、失眠、記憶力減退等類神經(jīng)征，有的伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，如心動過速或過緩，皮膚劃痕反應(yīng)陽性，個別病例有肢端麻木和痛覺減退表現(xiàn)。
（2)造血系統(tǒng)：慢性苯中毒主要損害造血系統(tǒng)。有近5%的輕度中毒者無自覺癥狀，但血象檢查發(fā)現(xiàn)異常。重度中毒者常因感染而發(fā)熱，齒齦、鼻腔、黏膜與皮下常見出血，眼底檢查可見視網(wǎng)膜出血。最早和最常見的血象異常表現(xiàn)是持續(xù)性白細(xì)胞計數(shù)減少，主要是中性粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞分類中淋巴細(xì)胞相對值可增加到40%左右。血液涂片可見白細(xì)胞有較多的毒性顆粒、空泡、破碎細(xì)胞等。電鏡檢查可見血小板形態(tài)異常。中度中毒者可見紅細(xì)胞計數(shù)偏低或減少；重度中毒者紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、白細(xì)胞（主要是中性粒細(xì)胞)、血小板、網(wǎng)織細(xì)胞都明顯減少，淋巴細(xì)胞百分比相對增高。
慢性苯中毒的骨髓象主要表現(xiàn)為：①不同程度的生成降低，前期細(xì)胞明顯減少；輕者限于粒細(xì)胞系列，較重者涉及巨核細(xì)胞，重者三個系列都減低，骨髓有核細(xì)胞計數(shù)明顯減少，呈再生障礙性貧血表現(xiàn)；②形態(tài)異常，粒細(xì)胞見到毒性顆粒、空泡、核質(zhì)疏松、核漿發(fā)育不平衡，中性粒細(xì)胞分葉過多、破碎細(xì)胞較多等；紅細(xì)胞有嗜堿性顆粒、嗜堿紅細(xì)胞、核漿疏松、核漿發(fā)育不平衡等；巨核細(xì)胞減少或消失，成堆血小板稀少；③分葉中性粒細(xì)胞由正常的10%增加到20%～30%，結(jié)合外周血液中性粒細(xì)胞減少，表明骨的釋放功能障礙。此外，約有1醫(yī)學(xué)全.在線payment-defi.com5%的中毒患者，一次骨髓檢查呈不同程度的局灶性增生活躍。
苯可引起各種類型的白血病，苯與急性髓性白血病密切相關(guān)。國際癌癥研究中心（IARC)已確認(rèn)苯為人類致癌物。
（3)其他：經(jīng)常接觸苯，皮膚可脫脂，變干燥、脫屑以至皸裂，有的出現(xiàn)過敏性濕疹、脫脂性皮炎。苯還可損害生殖系統(tǒng)，苯接觸女工月經(jīng)血量增多、經(jīng)期延長，自然流產(chǎn)胎兒畸形率增高；苯對免疫系統(tǒng)也有影響，接苯工人血IgG、IgA明顯降低，而IgM增高。此外，職業(yè)性苯接觸工人染色體畸變率可明顯增高。
五、診斷：急性苯中毒的診斷是根據(jù)短期內(nèi)吸入大量高濃度苯蒸氣，臨床表現(xiàn)有意識障礙，并排除其他疾病引起的中樞神經(jīng)功能改變，方可診斷急性苯中毒；又按意識障礙程度，分為輕度和重度二級。
慢性苯中毒的診斷是根據(jù)較長時期密切接觸苯的職業(yè)史，臨床表現(xiàn)主要有造血抑制，亦可有增生異常，參考作業(yè)環(huán)境調(diào)查及現(xiàn)場空氣中苯濃度測定資料，進(jìn)行綜合分析，并排除其他原因引起的血象改變，方可診斷為慢性苯中毒；慢性苯中毒又按血細(xì)胞受累及的系列和程度，以及有無惡變分為輕、中、重三級。國家診斷標(biāo)準(zhǔn)為（GBZ68-2002)。
1．觀察對象：苯作業(yè)人員的血液檢驗發(fā)現(xiàn)有以下改變之一，在3個月內(nèi)每1～2周復(fù)查一次仍無好轉(zhuǎn)，且不能找到其他原因者，可列為觀察對象：a)白細(xì)胞計數(shù)波動于4×109～4.5×109/L（4000～4500/mm3)；b)血小板計數(shù)波動于60×109～80×109/L（6～8萬/mm3)；c)紅細(xì)胞計數(shù)男性低于4×1012/L（400萬/mm3)，女性低于3.5×1012/L（350萬/mm3)；血紅蛋白定量男性低于120g/L（12g/dL)，女性低于110g/L（11g/dL)；d)周圍血細(xì)胞計數(shù)增高、出現(xiàn)幼稚或形態(tài)不正常的血細(xì)胞。
2．急性中毒
（1)急性輕度中毒：短期內(nèi)吸入高濃度苯蒸氣后出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、興奮、步態(tài)蹣跚等酒醉樣狀態(tài)，可伴有黏膜刺激癥狀。呼氣苯、血苯、尿酚測定值增高可作為苯接觸指標(biāo)。
（2)急性重度中毒： 吸入高濃度苯蒸氣后出現(xiàn)煩躁不安、意識模糊、昏迷、抽搐、血壓下降，甚至呼吸和循環(huán)衰竭。呼氣苯、血苯、尿酚測定值增高，可作為苯接觸指標(biāo)。
3．慢性中毒
（1)慢性輕度中毒：在3個月內(nèi)每1～2周復(fù)查一次，如白細(xì)胞計數(shù)持續(xù)或基本低于4×109/L（4000/mm3)或中性粒細(xì)胞低于2×109/L（2000/mm3)。常有頭暈、頭痛、乏力、失眠、記憶力減退等癥狀。
（2)慢性中度中毒：多有慢性輕度中毒癥狀，并有易感染和（或)出血傾向。符合下列之一者：①白細(xì)胞計數(shù)低于4×109/L（4000/mm3)或中性粒細(xì)胞低于2×109/L（2000/mm3)，伴血小板計數(shù)低于60×109/L（6萬/mm3)；②白細(xì)胞計數(shù)低于3×109/L（3000/mm3)或中性粒細(xì)胞低于1.5×109/L（1500/mm3)。
（3)慢性重度中毒： 出現(xiàn)下列之一者：①全血細(xì)胞減少癥；②再生障礙性貧血；③骨髓增生異常綜合征；④白血病。
六、處理原則
1．急性中毒：應(yīng)迅速將中毒患者移至空氣新鮮處，立即脫去被苯污染的衣服，用肥皂水清洗被污染的皮膚，注意保暖。急性期應(yīng)臥床休息。急救原則與內(nèi)科相同，可用葡萄糖醛酸，忌用腎上腺素。病情恢復(fù)后，輕度中毒一般休息3～7天即可工作。重度中毒的休息時間，應(yīng)按病情恢復(fù)程度而定。
2．慢性中毒：無特效解毒藥，治療根據(jù)造血系統(tǒng)損害所致血液疾病對癥處理�？捎糜兄谠煅δ芑謴�(fù)的藥物，并給予對癥治療。再生障礙性貧血或白血病的治療原則同內(nèi)科。工人一經(jīng)確定診斷，即應(yīng)調(diào)離接觸苯及其他有毒物質(zhì)的工作。在患病期間應(yīng)按病情分別安排工作或休息。輕度中毒一般可從事輕工作，或半日工作；中度中毒根據(jù)病情，適當(dāng)安排休息；重度中毒全休。
觀察對象：根據(jù)職業(yè)禁忌證，應(yīng)調(diào)離苯作業(yè)崗位。
七、預(yù)防：由于苯是肯定的人類致癌物，發(fā)達(dá)國家在苯的應(yīng)用方面均予以嚴(yán)格管理，以做到原始級預(yù)防。制造苯和苯用作化學(xué)合成原料均控制在大型企業(yè)，避免苯外流到中小企業(yè)，以限制作為溶劑和稀釋劑的使用，如日本限制苯作為溶劑的用量為2%。近年，我國對苯的危害已高度重視，已逐步采取措施進(jìn)行原始級預(yù)防，此外，還應(yīng)加強(qiáng)：
1．生產(chǎn)工藝改革和通風(fēng)排毒：生產(chǎn)過程密閉化、自動化和程序化；安裝有充分效果的局部抽風(fēng)排毒設(shè)備，定期維修，使空氣中苯的濃度保持低于國家衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（6 mg/m3，TWA；10 mg/m3，PC-STEL)。
2．以無毒或低毒的物質(zhì)取代苯：如在油漆及制鞋工業(yè)中，以汽油、二乙醇縮甲醛、環(huán)己烷、甲苯、二甲苯等作為稀薄劑或粘膠劑；以乙醇等作為有機(jī)溶劑或萃取劑。
3．衛(wèi)生保健措施：對苯作業(yè)現(xiàn)場進(jìn)行定期勞動衛(wèi)生學(xué)調(diào)查，監(jiān)測空氣中苯的濃度。作業(yè)工人應(yīng)加強(qiáng)個人防護(hù)，如戴防苯口罩或使用送風(fēng)式面罩。進(jìn)行周密的就業(yè)前和定期體檢。女工懷孕期及哺乳期必須調(diào)離苯作業(yè)，以免對胎兒產(chǎn)生不良影響。
4．職業(yè)禁忌證：血象指標(biāo)低于或接近正常值下限者，各種血液病，嚴(yán)重的全身性皮膚病，月經(jīng)過多或功能性子宮醫(yī)學(xué)全.在線出血。
