嗎啡

    1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
嗎啡的鎮(zhèn)痛效力為哌替啶的8～10倍,作用維持時間也較長,可達4～6h,引起“欣性癥”和成癮性的能力也較強。戒斷癥狀也較嚴重。一般常用量為10mg,皮下注射時其鎮(zhèn)痛效果相似于100mg哌替啶,皮下注射6mg/kg嗎啡可使脊髓中的NE代謝終產(chǎn)物3-甲氧基4-羥基苯乙二西醇硫酸鹽含量升高;反復多次注射嗎啡引起嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的動物,該反應消失。脊髓蛛網(wǎng)膜下腔注射a受體阻斷劑酚妥拉明可部分對抗全身注射小劑量嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。選擇性的α1受體阻斷劑哌唑嗪或α2受體阻斷劑育亨賓有類似作用。阻斷α1或α2受體對脊髓蛛網(wǎng)膜下腔直接注射微量嗎啡的鎮(zhèn)痛作用無顯著影響。結(jié)果表明下行NE能系統(tǒng)在嗎啡鎮(zhèn)痛機制中有重要作用。
嗎啡對呼吸有抑制作用,與哌替啶不同之點是嗎啡主要減慢呼吸頻率,也能降低肺潮氣量。每分鐘換氣量的減少主要由于呼吸頻率減慢所致。由于其對呼吸的影響較為持久,故不用于分娩止痛,以免影響新生兒的呼吸。嗎啡中毒時呼吸頻率可減至每分鐘3～4次,而導致嚴重缺氧,因此呼吸中樞的麻痹為嗎啡中毒死亡的直接原因。
應用微電泳方法觀察了嗎啡對家兔腦橋、延髓呼吸相關(guān)核團的呼吸神經(jīng)元的影響,觀察到不同核團的神經(jīng)元對嗎啡的反應是有顯著差異的。進一步研究表明:全身給予嗎啡后,嗎啡作用于臂旁內(nèi)側(cè)核區(qū),一方面通過使延髓腹側(cè)區(qū)神經(jīng)元活動抑制,另一方面可使中縫大核5-羥色胺神經(jīng)元脫抑制而興奮,從而導致呼吸抑制。
以兔呼吸頻率、通氣量和血氣為指標,觀察到icv匹魯卡品和促進Ach釋放的4-氨基吡啶能拮抗嗎啡的呼吸抑制作用。嗎啡在抑制呼吸的同時,降低延髓和腦橋Ach含量,呼吸頻率抑制率與Ach含量下降率間具有正相關(guān)。表明嗎啡抑制呼吸與低位腦干Ach含量下降、因而減少Ach釋放有關(guān)。
在6-羥多巴胺單側(cè)損毀黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的大鼠模型上,急性給予嗎啡能使受損大鼠紋狀體多胺受體密度降低,并能抑制去神經(jīng)引起的多巴胺受體超敏。結(jié)果表明嗎啡對大鼠紋狀體突觸后多巴胺受體有一種抑制性的調(diào)節(jié)作用。
作用了尾核頭部微量注射嗎啡(8μg/ml)對血離束旁核痛興奮神經(jīng)元和痛抑制神經(jīng)元電活動的影響,結(jié)果表明,束旁核痛興奮神經(jīng)元的痛放電被抑制,即痛放電的頻率下降,潛伏期延長。束旁核痛抑制神經(jīng)元對傷害性束激的抑制作用解除即痛放電頻率的增加,抑制時程縮短。
腹腔注射嗎啡(7.5mg/kg)或電針“夾脊”穴(3V,3H2)均可使痛閾明顯升高,脊髓內(nèi)P物質(zhì)樣免痛活性物質(zhì)(Ir-LI)顯著增多(P<0.05～0.01)。腹腔注射嗎啡加電針刺激,上述效果更為顯著(P<0.01)。結(jié)果表明,嗎啡與電針的鎮(zhèn)痛效應可能與經(jīng)阿片受體為介導的脊髓內(nèi)P物質(zhì)增多有關(guān)。嗎啡和電針對此具有協(xié)同作用。在蟾蜍離體脊髓標本上,嗎啡10\-5～10\-3M 能增大背根-腹根反射(DR-VRR)。此增大作用不被納絡酮所拮抗。嗎啡在更濃度時則抑制、甚至取消DR-VRR�？梢�,嗎啡的興奮作用與阿片受體無關(guān),并為含菲核結(jié)構(gòu)的阿片生物堿所特有。
嗎啡對延髓的咳嗽中樞的抑制作用較哌替啶強。嗎啡也能興奮延腦催吐化學感受區(qū),引起惡心或嘔吐。
2.對外周神經(jīng)系統(tǒng)的影響
在烏拉坦氯醛糖混合麻醉貓上,椎動脈注射嗎啡0.5～5mg,主要抑制肋間外神經(jīng)放電的反應則占58%。
3.對心血管系統(tǒng)的影響
嗎啡和哌替啶一樣,對某些人可引起直立位低血壓,較大劑量靜脈注射甚至對臥位病人也可致血壓下降,更大劑量則可出現(xiàn)心動過緩,這主要由于嗎啡能引起體內(nèi)組胺的釋放和抑制血管運動中樞所致。嗎啡也可升高腦脊液壓力。
10\-8mol/L、5.5×10\-8mol/L、10\-7mol/L 的硫酸嗎啡使體外培養(yǎng)的乳鼠心肌細胞搏動頻率分別增加9%、32%和81%。具有量效關(guān)系。納絡酮(1O\-5mol/L)能完全取消嗎啡的此種作用。而普洛爾(10\-5mol/L)卻不影響嗎啡的作用。這一結(jié)果提示嗎啡可直接加快心肌細胞的博動頻率,可能是通過激動嗎啡受體而作用的。
應用心鈉素放射免疫測定和分子雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn),嗎啡耐受大鼠血漿心鈉素水平顯著降低,心房內(nèi)心鈉素含量明顯增高,同時心房內(nèi)心鈉素特異性Mrna水平也相應提高,提示在嗎啡耐受時大鼠心房內(nèi)心鈉素的合成和貯存增加,釋放減少。
應用超聲心動圖研究嗎啡硬膜外鎮(zhèn)痛前后循環(huán)功能14項指標的變化,發(fā)現(xiàn)嗎啡對應激反應有所控制,心臟作功、心肌耗氧有所減少。
4.對平滑肌的影響
嗎啡對平滑肌的興奮作用較哌替啶強。它能提高胃腸道平滑肌及其括約肌的張力,使向下推進的蠕動減弱,食糜在胃腸道的運動減慢。根據(jù)較長時間的實驗觀察,發(fā)現(xiàn)對胃腸道平滑肌的作用是先引起短時的興奮,使其張力提高,蠕動減弱,然后還出現(xiàn)持久的抑制而使平滑肌松弛。加以由于嗎啡的中樞抑制作用,使病人對引起排便反射的刺激不敏感,因此易引起便秘。
治療量的嗎啡能使膽道平滑肌痙攣,奧狄氏括約肌收縮,膽道壓力上升。實驗觀察了嗎啡對離體豚鼠總膽管括約肌的作用,給藥后顯示嗎啡對括約肌有明顯興奮作用,藥物濃度為10-5g/ml時,收縮幅度平均增加98±7%,收縮頻率平均增加126±9%,在嗎啡作用的基礎上,加入納洛酮,嗎啡對括約肌的興奮作用完全被翻轉(zhuǎn),這說明嗎啡對括約肌的影響是通過嗎啡受體而發(fā)生的特異性作用。肌注嗎啡5mg后,  10min內(nèi)膽道壓力迅速上升,40min達最高水平,流量降為零,此后壓力緩慢下降,流量逐漸恢復,作用持續(xù)2h以上。嗎啡對膽囊肌條的自動節(jié)律性收縮有明顯的加強作用。嗎啡對膽囊肌條運動的調(diào)節(jié)是通過阿片受體而起作用的,但與腎上腺素能α和β受體無關(guān)。
嗎啡能提高輸尿管平滑肌的張力,增加其收縮幅度,并能增加腦垂體抗利尿素的分泌。嗎啡能使膀胱括約肌收縮,可引起排尿困難。
嗎啡在大劑量給藥時引起支氣管平滑肌收縮。
5.對消化系統(tǒng)的影響
嗎啡能抑制胰液分泌量,對胰液中碳酸氫鹽和蛋白質(zhì)濃度無影響,由于分泌量減少故兩者排出量顯著減少(P<0.05)。納洛酮可以加強嗎啡抑制胰液分泌的作用(P<0.01)。嗎啡能增加狗的離體胰主導管肌條的緊張性。嗎啡抑制酸化十二指腸所引起的胰碳酸氫鹽和蛋白質(zhì)排出量,其機制是嗎啡刺激胰導管收縮引起的外周靜脈注射嗎啡能降低應激性胃粘膜損害指數(shù),其作用與阿片受體有關(guān)。
6.抗炎和抗免疫作用
嗎啡對變態(tài)反應性炎癥有一定的抑制作用,對免疫反應具有抑制作用,動物實驗表明,嗎啡對人參引起的小鼠體液免疫和細胞免疫的加強有對抗作用。
7.體內(nèi)過程
嗎啡注射給藥吸收良好,皮下注射30min即可吸收60%;吸收后分布于全身各組織并迅速進入細胞內(nèi),但對神經(jīng)系統(tǒng)并無特殊的親合力。60%～70%在肝內(nèi)與獲葡萄糖醛酸結(jié)合, 20%為游離型,其余10%在肝內(nèi)脫掉甲基生成去甲咖啡。以上各型均由尿中排出。嗎啡也可通過胎盤直達胎兒,此外有小量經(jīng)乳腺排出。