流行病學(xué):一、臨床療效分析

一種新的藥物或治療方法是否有效以及療效如何，這是臨床醫(yī)生經(jīng)常需要解決的問題。臨床試驗(yàn)（clinical trial)是用來在病人身上比較不同治療效果的一種科學(xué)的、具有說服力的試驗(yàn)方法。目的是研究藥物、手術(shù)、放射治療以及其他各種治療措施的療效和不良反應(yīng)。

（一)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

在臨床進(jìn)行藥物等治療方法的效果觀察時(shí)，所遇到的影響因素遠(yuǎn)較在實(shí)驗(yàn)室復(fù)雜得多，而且不易控制。因此必須有周密的合乎科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，有了它就可以用比較經(jīng)濟(jì)的人力、物力和時(shí)間，最大限度地獲得可靠的資料，并從中得出有說服力的結(jié)論。周密的試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)包括：

1.試驗(yàn)對(duì)象對(duì)其總體的代表性　臨床上同一疾病其嚴(yán)重程度不一，病人性別、年齡各異，對(duì)個(gè)別特殊對(duì)象的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果不一定能代表患病人群總體。因此，在做試驗(yàn)前應(yīng)考慮好對(duì)象的代表性，并作出規(guī)定。

2.診斷　診斷必須有一定標(biāo)準(zhǔn)。確定診斷標(biāo)準(zhǔn)后必須嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)納入及排除試驗(yàn)對(duì)象。標(biāo)準(zhǔn)過寬則易混入假陽性病人。

3.在均衡和齊同條件下設(shè)立對(duì)照組　對(duì)照組是臨床試驗(yàn)的比較基礎(chǔ)。正確設(shè)置對(duì)照組是試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一個(gè)核心問題。在任何科研項(xiàng)目中都需要設(shè)立對(duì)照組，有了對(duì)照才能進(jìn)行比較。對(duì)照的作用在于用對(duì)比鑒別的方法來研究處理因素的效應(yīng)，它可以減少或防止偏倚和機(jī)遇產(chǎn)生的誤差對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。尤其對(duì)可自然痊愈及變化的疾病，有季節(jié)變化的慢性病，在以主觀感覺或心理效應(yīng)作為主要觀察指標(biāo)時(shí)，都要有相應(yīng)的對(duì)照，以減少由于自愈、季節(jié)變化和主觀心理效應(yīng)帶來的偏倚。否則會(huì)誤認(rèn)為用一種藥物或一種療法治療某病，病情有好轉(zhuǎn)，該藥就一定有效，或者認(rèn)為該藥無疑是病情好轉(zhuǎn)的主要原因，實(shí)際上并不然。如雞血療法、鹵堿療法、甩手療法等從轟動(dòng)一時(shí)的“百病皆治”到銷聲匿跡的“效果不佳”甚至有副作用。這就是未經(jīng)很好設(shè)計(jì)對(duì)照而犯錯(cuò)誤的例子。

現(xiàn)在所謂保健品的效果宣傳也都回避有無對(duì)照及如何對(duì)照這個(gè)關(guān)鍵問題，而是以引證所謂“專家談話”“用戶來信”某人“親身經(jīng)驗(yàn)”等違反科學(xué)方法的手段作為“證明”。

作為醫(yī)生，必須掌握療效分析的原則，才能對(duì)病人的治療作出正確的決策，并能對(duì)大量虛夸的廣告和不確實(shí)的療效報(bào)告作出自己的判斷，才不至于不自覺地作了“義務(wù)推銷員”而損害病人利益。

嚴(yán)格地說，對(duì)照要求除了少一個(gè)處理因素之外，其他條件均應(yīng)與患者組盡量一致。這就是均衡可比的原則。但是，在臨床實(shí)際中，只要求在主要混淆因素和偏倚來源上均衡可比，就是一個(gè)較好的對(duì)照了。

現(xiàn)介紹常用的3種對(duì)照設(shè)計(jì)方法：

（1)配對(duì)比較設(shè)計(jì)：將研究對(duì)象按某些特征或條件配成對(duì)子，這樣每遇到一對(duì)就分別給予不同處理。如在疾病防治工作中，可選取同年齡組（年齡相差5歲以內(nèi))，同性別、同疾病、同病情的患者配對(duì)進(jìn)行對(duì)比觀察。統(tǒng)計(jì)方法可用配對(duì)資料的t檢驗(yàn)法或配對(duì)x²檢驗(yàn)。配對(duì)設(shè)計(jì)能減少每一對(duì)內(nèi)部的實(shí)驗(yàn)誤差，故較組間比較設(shè)計(jì)的效率要高。

（2)自身對(duì)照設(shè)計(jì)：即用同一病人，按治療前后進(jìn)行療效的比較。如50例即得50個(gè)差值，有了此數(shù)據(jù)即可作前、后比較的均數(shù)差異顯著性檢驗(yàn)（t檢驗(yàn))。這種設(shè)計(jì)方法既節(jié)約例數(shù)，又容易控制試驗(yàn)條件，因?yàn)閷?duì)照和試驗(yàn)在同一病人身一進(jìn)行，是比較好的一種設(shè)計(jì)。

（3)組間比較設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)時(shí)將病例分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。在臨床試驗(yàn)中對(duì)病人的處理比較復(fù)雜，經(jīng)常的做法是以常規(guī)有效或傳統(tǒng)的療法作對(duì)照。在兩組確實(shí)可比的情況下，將可得到的數(shù)據(jù)用兩均數(shù)或^x2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，才能判斷其結(jié)果。這種設(shè)計(jì)效率不如配對(duì)設(shè)計(jì)，常要用較多的觀察單位才能得到與其他設(shè)計(jì)相似的效果。如兩組例數(shù)相等，又較例數(shù)不等時(shí)效率高。

總之，設(shè)立對(duì)照組的原則是：①對(duì)照組必須在開始試驗(yàn)前設(shè)計(jì)好；②對(duì)照組在同時(shí)期比不同時(shí)期好，在本單位比外單位好；③對(duì)照組與試驗(yàn)組均應(yīng)按隨機(jī)分配的原則分組。

從以上所述，可見對(duì)照組在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的作用及正確選擇對(duì)照組的重要性。如試驗(yàn)設(shè)計(jì)中缺乏對(duì)照組則往往事倍功半，甚至得出錯(cuò)誤的結(jié)論，不僅浪費(fèi)人力、物力，更重要的是，將實(shí)際無效的藥當(dāng)特效藥來用，耽誤了病人的病情。因此說對(duì)照組是臨床試驗(yàn)的比較基礎(chǔ)，設(shè)不設(shè)對(duì)照組是臨床試驗(yàn)的核心問題，再強(qiáng)調(diào)也不過分。

4.臨床試驗(yàn)中如何決定樣本大小　由生物體（特別是人)個(gè)體間有差異，無論多么高明的抽樣技術(shù)都不可能使樣本完全反映總體的情況，所以抽樣誤差總是存在的。根據(jù)數(shù)理統(tǒng)計(jì)原理，樣本越小，誤差越大。

如曾有人用某藥治療5例高血壓病人，全部治愈，于是就說治愈率為100％。這就不妥。因?yàn)榻?jīng)計(jì)算率的抽樣誤差可知，根據(jù)這5例的治療情況，此方法對(duì)高血壓的真正治愈率可能高達(dá)100％，也可能低達(dá)47.8％（因這百分率的95％可信限是47.8％～100％)。如果治療例數(shù)增加到50例，仍然全部治愈，其治愈百分率的95％可信限為93％～100％。所以說明樣本必須夠大，才能得出較正確結(jié)論，不然往往不能區(qū)別差異是研究因素還是其他偶然因素所造成。

一般說，試驗(yàn)的樣本愈大則愈可靠，但試驗(yàn)對(duì)象過多，有時(shí)反而不易達(dá)到精密、迅速，甚至造成不必要的浪費(fèi)。而例數(shù)太少，又不易得出有顯著差別的結(jié)果。因此試驗(yàn)中需要多少試驗(yàn)對(duì)象是一個(gè)值得研究的問題。

估計(jì)樣本大小需要了解以下幾個(gè)條件：①采用何種試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。②了解合并標(biāo)準(zhǔn)差或合并陽性率的值各為多少。如無過去經(jīng)驗(yàn)作參考，可用較少試驗(yàn)對(duì)象先做一個(gè)預(yù)試驗(yàn)。③明確規(guī)定2個(gè)率或平均數(shù)間顯著差別時(shí)最小相差數(shù)。

醫(yī)學(xué)研究中統(tǒng)計(jì)資料一般分為測(cè)量資料和計(jì)數(shù)資料兩大類，不同的統(tǒng)計(jì)資料進(jìn)行樣本含量大小估計(jì)時(shí)要用不同的方法。

（1)測(cè)量資料試驗(yàn)單位數(shù)的估計(jì)：測(cè)量資料是指每個(gè)觀察單位的測(cè)量結(jié)果都用數(shù)量大小表示出來，如血壓、脈搏、紅細(xì)胞數(shù)、白細(xì)胞數(shù)、轉(zhuǎn)氨酶、膽固醇值等。

1)配對(duì)比較（自身對(duì)照比較)

（式6-1)（式6-2)

上兩式中n為樣本含量；t為給定條件下的t值；X為差數(shù)的均值；s為差數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差。

例：以A藥治療缺鐵性貧血患者以提高血紅蛋白量。已知治療前后血紅蛋白數(shù)，其差數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差為5.5g％，假如該藥有效，要求治療前、后血紅蛋白數(shù)相差3g％，問需觀察多少病人的療效？

先用大樣本公式計(jì)算

由于n<30，故用小樣本公式重算，當(dāng)n=13，自由度=13-1=12，查t值表，t_0.05(12)=2.179代入小樣本公式：

故可用16人作治療觀察。

2)成組比較：在成組比較中，當(dāng)n₁=n₂時(shí)，試驗(yàn)效率最高。

Sc為合并標(biāo)準(zhǔn)差。

例：有人測(cè)定急性克山病患者與克山病區(qū)健康人的血磷（mg％)，通過預(yù)試驗(yàn)已知試驗(yàn)組與對(duì)照組均數(shù)相差（即X₁-X₂)為2.5mg％，合并標(biāo)準(zhǔn)差為6mg％，t可以取2（95％正確性)，求n等于多少？

故每組需46人，兩組共需92人。

（2)計(jì)數(shù)資料試驗(yàn)單位數(shù)的估計(jì)：臨床試驗(yàn)中了解某藥對(duì)某病的療效，常要清點(diǎn)治愈、好轉(zhuǎn)、無效、死亡等各組例數(shù)；臨床檢驗(yàn)中要清點(diǎn)呈陽性或陰性反應(yīng)各若干，如結(jié)核菌素試驗(yàn)、寄生蟲卵檢查等。這些將觀察單位按品質(zhì)標(biāo)志分組資料稱計(jì)數(shù)資料。

計(jì)數(shù)資料每組所需單位數(shù)（n)，可用以下兩種方法得到：

1)查表法：根據(jù)預(yù)計(jì)兩組的發(fā)病率（或治愈率)查表（見附表1)。如通過預(yù)試驗(yàn)已知甲組陽性率為45％，乙組陽性率為65％，則兩組百分比相差顯著時(shí)（95％正確性)所需例數(shù)為113人。

2)由公式推出：當(dāng)n₁=n₂=n時(shí)，則試驗(yàn)效率最高。計(jì)算公式如下：

（式6-3)

P為合并陽性率；Q為合并陰性率，即Q=1-P；P₁及P₂為已知兩組的率。

例：對(duì)遷延性及慢性肝炎患者用新療法治療有效率為80％，用原有療法治療，有效率為60％。兩組合并有效率為70％，問兩組需觀察多少例，兩種療法的有效率相差才顯著？

P₁=0.80，P₂=0.60，P=0.70　Q=0.30，代入上式：

故每組需觀察42人，兩組共觀察84人。

5.臨床試驗(yàn)必須遵循隨機(jī)化原則分組　在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)工作時(shí)，往往由于時(shí)間、人力、物力限制不能把所有患者都作為研究對(duì)象，而只能抽取其中一部分作為樣本，使它能代表總體。抽樣如遵循隨機(jī)化原則則所抽的樣本研究結(jié)果能推至總體。隨機(jī)抽樣不等于隨便抽樣，亦即患者分到試驗(yàn)組或?qū)φ战M是不帶主觀因素，不憑醫(yī)生或病人主觀意愿。隨機(jī)化是需要一定的技術(shù)來實(shí)現(xiàn)的。

如研究治療某病的藥物療效時(shí)，用志愿者作試驗(yàn)組，用拒絕者作對(duì)照組。這樣即使試驗(yàn)結(jié)果該藥物有效，也不一定屬實(shí)。因志愿者可能是病情嚴(yán)重者，也可能是病情較輕者，所以試驗(yàn)組中有藥物和病情嚴(yán)重程度兩個(gè)因素在影響效果。這種分組就不是隨機(jī)化分組。

隨機(jī)抽樣是研究的樣本由總體中抽取時(shí)，使每個(gè)單位都有同等機(jī)會(huì)可能被抽中。

隨機(jī)抽樣共分4種：?jiǎn)渭�、分層、機(jī)械及整群隨機(jī)抽樣法，這幾種方法常結(jié)合使用。

隨機(jī)化的方法很多，除用抽簽、抓鬮、擲骰等法外；比較科學(xué)又方便的方法是用隨機(jī)數(shù)目表。隨機(jī)數(shù)目表是按隨機(jī)抽樣的原理編制并經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢驗(yàn)，其結(jié)果比抽簽方法更理想。這是一種最簡(jiǎn)便適用的隨機(jī)化方法。使用時(shí)可參閱有關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)書籍。目前，除了查閱隨機(jī)數(shù)目表得到隨機(jī)數(shù)字外，更簡(jiǎn)單的方法是用帶隨機(jī)數(shù)目的電子計(jì)算器或計(jì)算機(jī)等可直接由按鍵而得出一系列隨機(jī)數(shù)目。

總之，當(dāng)我們進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，將凡可能影響結(jié)果的因素，一切順序，一律加以隨機(jī)化，并有一定數(shù)量重復(fù)的情況下，此時(shí)再進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，從而對(duì)試驗(yàn)結(jié)果作出評(píng)價(jià)才是有意義的。

以上談及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須遵循“對(duì)比齊同”、“重復(fù)”和“隨機(jī)化”等原則。除此之外，還應(yīng)注意到觀察指標(biāo)的選定和避免主觀因素等問題。

觀察指標(biāo)選定的標(biāo)準(zhǔn)和界限應(yīng)明確肯定。一般說，自覺癥狀是需要的，但必須重視取得客觀指標(biāo)如體征、化驗(yàn)、X線片、細(xì)菌培養(yǎng)、心電圖、病理切片等資料，并應(yīng)努力尋找特異度和靈敏度高的客觀指標(biāo)。

如有人比較洋地黃和夾竹桃葉治療心力衰竭的療效。將“心悸氣促減輕，心前區(qū)郁悶改善、浮腫消退”等作為療效觀察指標(biāo)，結(jié)果往往難于統(tǒng)一判定，如能用“呼吸、心率次數(shù)或心電圖變化”等作為觀察指標(biāo)就比較客觀一些。

因此在臨床試驗(yàn)中，避免模棱兩可、籠統(tǒng)的觀察指標(biāo)，盡量采用客觀和確切的指標(biāo)，將有助于準(zhǔn)確的評(píng)定結(jié)果。

避免主觀因素：在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和判斷療效時(shí)，如何避免主觀因素，這是值得注意的問題。有許多藥物療效（如止痛、安眠、止咳藥等)，不能用客觀指標(biāo)來進(jìn)行測(cè)定。當(dāng)醫(yī)生多次詢問受試的病人，病人為了感謝醫(yī)生的熱情關(guān)懷，也常會(huì)表示病情有所減輕，這樣就會(huì)影響真實(shí)效果。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，也有人曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)“安慰”現(xiàn)象，每天受人愛撫2～3次的動(dòng)物能耐受較大的毒性。

6.盲法試驗(yàn)（blind trial)任何臨床試驗(yàn)都希望得到無偏倚的試驗(yàn)結(jié)果，而偏倚可以來自從臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)到結(jié)果分析的任一環(huán)節(jié)，可以來自參加研究的醫(yī)護(hù)人員，也可來自受試病人。如何才能使臨床試驗(yàn)避免這一類偏性。臨床上常采用盲法試驗(yàn)。

在臨床試驗(yàn)中，如果試驗(yàn)的研究者或受試者一方或雙方都不知道試驗(yàn)對(duì)象分配的所在組，接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照組，這種試驗(yàn)的方法，稱盲法試驗(yàn)，其目的是為了有效地避免受試者或研究者的偏倚和主觀偏見。

根據(jù)盲法程www.med126.com度可分為單盲和雙盲法：

（1)單盲試驗(yàn)：研究者知道每個(gè)病人用藥的具體內(nèi)容，而病人不知道。方法簡(jiǎn)單、容易進(jìn)行，可消除受試者的心理偏性，治療中遇到的問題便于醫(yī)師及時(shí)作出處理，但在收集和評(píng)價(jià)資料時(shí)，有可能受來自研究者所產(chǎn)生的偏倚的影響。有時(shí)醫(yī)護(hù)人員在判斷療效標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)治療組掌握得松、對(duì)照組嚴(yán)，或怕對(duì)照組沒有得到治療而感到不安，自覺或不自覺給對(duì)照組病人加以“補(bǔ)償性”治療等。這些顯然會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的正確性。

對(duì)照組需用安慰劑，安慰劑（placebo)是一種在外形上與“有效”的藥物無法區(qū)別，但又不具有特異有效成分的制劑。安慰劑還要與試驗(yàn)藥物在顏色、氣味、溶解度和包裝上都要高度相似。在安慰劑對(duì)病人病情有不利影響時(shí)，可用標(biāo)準(zhǔn)藥，它也要與試驗(yàn)藥的色、形、味或劑型相同。通過安慰劑研究已經(jīng)表明有不少經(jīng)常用的藥物效果不理想，如護(hù)肝藥肝泰樂、抗心絞痛的氨茶堿等。

（2)雙盲試驗(yàn)：執(zhí)行醫(yī)療措施的醫(yī)護(hù)人員和病人都不知道每個(gè)病人接受何種治療，這樣可使醫(yī)生對(duì)每個(gè)患者詢問、檢查同樣認(rèn)真負(fù)責(zé)、實(shí)事求是。此法的優(yōu)點(diǎn)可避免來自病人和醫(yī)生兩方面的偏倚。但雙盲試驗(yàn)執(zhí)行較困難。

雙盲法試驗(yàn)要求有一整套的完善代號(hào)和保密制度，還要有一套保證安全的措施。對(duì)一些危重病人的治療不宜使用。

（3)三盲法：即受試者、觀察者和資料分析或報(bào)告者都不知道參與受試的對(duì)象分在哪個(gè)組。它可避免資料分析者引起的偏倚，但執(zhí)行過程中有時(shí)有一定困難，在臨床試驗(yàn)中通常應(yīng)用“雙盲”隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

總之，盲法試驗(yàn)適用于療效評(píng)價(jià)依賴于病人或醫(yī)師的藥物試驗(yàn)。例如，鎮(zhèn)定藥或安眠藥的評(píng)定及抗精神病藥物的評(píng)定等。主要根據(jù)病人的主訴來決定藥效的試驗(yàn)可用單盲法；主要由醫(yī)師主觀判定決定藥效的試驗(yàn)須用雙盲法。

由以上所談到的一些問題，可見臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與一般實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則是一致的。但由于影響試驗(yàn)的因素比較復(fù)雜，而且試驗(yàn)的對(duì)象是人，所以必須以不影響病人治療為先決條件。當(dāng)患者病情嚴(yán)重時(shí)，首先應(yīng)考慮搶救，不宜選作科研對(duì)象。新用藥物應(yīng)當(dāng)事先經(jīng)過各種周密試驗(yàn)（包括動(dòng)物試驗(yàn)在內(nèi)即臨床前研究)，對(duì)藥物的安全性有相當(dāng)把握，才能進(jìn)行小規(guī)模臨床試驗(yàn)（Ⅰ期試驗(yàn))，而且在臨床試驗(yàn)過程中必須嚴(yán)密觀察，萬一有比較嚴(yán)重副作用發(fā)生時(shí)，應(yīng)當(dāng)立即停止試驗(yàn)。

（二)臨床試驗(yàn)的五大基本類型

1.歷史性對(duì)照研究

2.非隨機(jī)同期對(duì)照研究

3.隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

4.交叉試驗(yàn)

5.序貫試驗(yàn)

現(xiàn)著重介紹隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并簡(jiǎn)單說明序貫試驗(yàn)方法

1.隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT)RCT是隊(duì)列研究的特例，它嚴(yán)格按照隨機(jī)化的方法，將研究對(duì)象分為試驗(yàn)組（或干預(yù)組)和對(duì)照組，前瞻性地觀察兩組結(jié)果，然后進(jìn)行分析比較、評(píng)價(jià)，從而得出研究的結(jié)論。

圖6-1 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)Ｊ綀D

如“雙盲對(duì)照電針與阿米替林治療抑郁癥療效分析”（摘自中華神經(jīng)精神病雜志.1985，18（15)：273)一文中的臨床試驗(yàn)即是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

該試驗(yàn)在進(jìn)行分組時(shí)，先按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，并用雙盲法來避免試驗(yàn)偏性。

設(shè)三組進(jìn)行試驗(yàn)①電針加中性膠囊；②阿米替林膠囊；③電針加阿米替林膠囊，這樣既可比較電針與阿米替林的效應(yīng)，又可查明電針加用阿米替林有否協(xié)同作用。

試驗(yàn)還檢測(cè)了不同醫(yī)師之間的一致性，一致性測(cè)驗(yàn)達(dá)98％～100％，達(dá)到了統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。三組病人在治療前病情一致有可比性，最后對(duì)試驗(yàn)結(jié)果作了統(tǒng)計(jì)分析。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)：

優(yōu)點(diǎn)：①研究結(jié)果的對(duì)比性好：隨機(jī)分配，可防止一些干擾因素的影響，并維持兩組間情況的相對(duì)一致性，從而保證了研究結(jié)果的可比性。②隨機(jī)分配，盲法治療和分析，其結(jié)果與結(jié)論，將更為客觀可信。③研究對(duì)象有一定診斷標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)化的防治研究措施和評(píng)價(jià)結(jié)果的客觀標(biāo)準(zhǔn)，保證試驗(yàn)的可重復(fù)性。④用盲法試驗(yàn)可使干擾減到最小程度。⑤統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，具有更強(qiáng)的說明力。

缺點(diǎn)：①該試驗(yàn)在時(shí)間、人力、財(cái)力上花費(fèi)是比較大的；②代表性僅限于合格的被研究病人，所以亦具有一定局限性；③關(guān)于醫(yī)德問題：如安慰劑用得不當(dāng)，會(huì)出現(xiàn)醫(yī)德問題；④隨診時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，將增加病人流失。

2.序貫試驗(yàn)（sequential trial)序貫試驗(yàn)是每次作小量的成對(duì)比較試驗(yàn)，將比較結(jié)果記于事先設(shè)計(jì)好的表格中，連續(xù)不斷地分析獲得的資料，一旦達(dá)到統(tǒng)計(jì)上的顯著性，試驗(yàn)就可以停止。這種可以沒有預(yù)先估計(jì)的樣本含量，每下一步由上一步結(jié)果決定的設(shè)計(jì)稱為序貫分析。這種設(shè)計(jì)能節(jié)約試驗(yàn)材料，可以花較少時(shí)間得出結(jié)論，在臨床要初步比較兩種處理時(shí)，最為適用。常用于療程短，見效快的疾病。序貫試驗(yàn)方法可見序貫試驗(yàn)專著。

序貫試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型

（1)質(zhì)反應(yīng)與量反應(yīng)：質(zhì)反應(yīng)性序貫試驗(yàn)觀察指標(biāo)是計(jì)數(shù)資料；量反應(yīng)性序貫試驗(yàn)觀察指標(biāo)是計(jì)量資料。

（2)開放型與閉鎖型：開放型序貫試驗(yàn)不預(yù)先確定最多樣本數(shù)，而閉鎖型試驗(yàn)須預(yù)先確定最多樣本數(shù)，防止樣本過大，遲遲做不出結(jié)論。

（3)單向與雙向：當(dāng)比較2個(gè)藥（A與B)的療效時(shí)，第一種情況是只要求回答A藥是否優(yōu)于B，結(jié)論可以是A藥優(yōu)于B藥，或A藥不優(yōu)于B藥，這種情況屬單向序貫試驗(yàn)。第二種情況是不但要求回答A藥是否優(yōu)于B藥，而且要求回答B(yǎng)藥是否優(yōu)于A藥。這種情況屬雙向序貫試驗(yàn)。以上情況可歸納為許多類型的序貫試驗(yàn)。

如周偉等對(duì)石家莊市傳染病醫(yī)院用兩種療法治療重癥肝炎。治療組30例，存活16人，死亡14人；對(duì)照組30例，存活9人，死亡21人。根據(jù)國(guó)內(nèi)外治療重癥肝炎生存率現(xiàn)狀，將其治療結(jié)果作一開放型單向序貫試驗(yàn)，其標(biāo)準(zhǔn)為：

試驗(yàn)組存活率（P₁)≥50％，認(rèn)為新療法可接受。對(duì)照組存活率（P₀)≤30％，認(rèn)為原綜合療法無優(yōu)勢(shì)。假陽性率α=0.05，假陰性率β=0.05。當(dāng)試驗(yàn)組治療完18個(gè)病人后，就得出了接受新療法的結(jié)果，而且對(duì)照組試驗(yàn)到25人時(shí)就得出原綜合療法無優(yōu)勢(shì)的結(jié)果。

而如果將上述資料用x²檢驗(yàn)則要將試驗(yàn)延續(xù)一年后，試驗(yàn)組增到58例，對(duì)照組增到40例，對(duì)照組增到60例時(shí)，方得出試驗(yàn)組存活率顯著優(yōu)于對(duì)照組的結(jié)論。所以序貫試驗(yàn)可節(jié)省病例payment-defi.com/jianyan/、節(jié)省時(shí)間。但對(duì)慢性病及一種新藥物需要大量篩選時(shí)就不宜用。

（三)臨床試驗(yàn)的實(shí)施

療效的分析可以針對(duì)一組完整的治療方案，也可以是某治療單元的評(píng)價(jià)，如冠心病監(jiān)護(hù)作用。評(píng)價(jià)的指標(biāo)可以是存活或死亡、有效或無效、并發(fā)癥的發(fā)生與否、某種癥狀或體征的出現(xiàn)與消失，以及衡量病情嚴(yán)重程度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等。在實(shí)施臨床試驗(yàn)時(shí)可采取符合設(shè)計(jì)原則的各種形式。這里介紹一個(gè)試驗(yàn)，供學(xué)習(xí)之用。

糖制冠心片雙盲法治療冠心病心絞痛112例療效分析（就中華心血管病雜志.陳可冀等，1982，10（2)，本書有改編)。

臨床試驗(yàn)時(shí)間：1980年8月～1981年8月。

資料與方法如下。

（1)病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：選擇男性40歲以上，女性45歲以上，符合下述條件之一，心絞痛發(fā)作每周至少3次以上者。

1)典型心絞痛，平時(shí)或疼痛發(fā)作時(shí)心電圖呈心肌缺血改變或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性者。

2)心絞痛癥狀雖不典型，但心電圖診斷明確者。

（2)分組：將選擇的112例按隨機(jī)分配原則，將病例分為甲、乙兩組。甲組60人，乙組51人，進(jìn)行雙盲法治療。兩組用藥順序進(jìn)行自身前后交叉。兩組患者心絞痛類型的分級(jí)是可比的，見表6-1。治療期間進(jìn)行仔細(xì)的觀察和記錄，治療結(jié)束后對(duì)甲、乙兩組療效進(jìn)行比較。

表6-1 心絞痛類型與輕重分級(jí)

注：112例分組進(jìn)行自身前后交叉治療，故總例數(shù)為112×2=224

（3)方法：精制冠心片（代號(hào)為Ⅰ號(hào)片)與安慰劑（代號(hào)為Ⅱ號(hào)片)，兩者外形與劑量完全相同。用法均為每次6片，一日3次，4周為一療程。甲組第一階段服Ⅰ號(hào)片，第二階段改服Ⅱ號(hào)片；乙組第一階段服Ⅱ號(hào)片，第二階段改服Ⅰ號(hào)片。服藥期間停用其他抗心絞痛藥物，允許在心絞痛發(fā)作時(shí)含硝酸甘油片或其他速效中藥。服藥前，兩組均作心電圖、肝功能、血、尿常規(guī)檢查。兩個(gè)療程結(jié)束時(shí)，分別復(fù)查上述項(xiàng)目。然后評(píng)定療效。

（4)療效評(píng)估

1)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：療效評(píng)定與心絞痛分級(jí)，按1974年冠心病及高血壓病普查預(yù)防座談會(huì)修訂的“心絞痛癥狀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行。

2)結(jié)果：

①對(duì)112例心絞痛患者進(jìn)行不同療法療效比較，如表6-2可見，甲乙兩組服用精制冠心片療效分別為77.0％與84.3％，兩組比較無顯著差異（P>0.25)。

表6-2 不同療法對(duì)心絞痛療效比較

甲、乙兩組分別于第一、第二療程交叉服用，各112例，其心絞痛總有效率用精制冠心片組為80.4％，而用安慰劑為16.1％。兩者相比差異顯著（P<0.01)。甲組改服安慰劑后療效降至8.2％，而乙組改服精制冠心片后療效升至84.3％。甲、乙兩組各自兩個(gè)階段相比，均有明顯差異（P<0.001)。

②心絞痛分級(jí)與心絞痛療效，見表6-3。精制冠心片對(duì)輕、中度心絞痛療效較好，分別為82.5％與80.0％。安慰劑對(duì)多數(shù)患者無效。

表6-3　心絞痛輕重與療效

以上精制冠心片的臨床療效觀察，病例選擇是根據(jù)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)分組，雙盲治療，并進(jìn)行自身前后交叉用藥，所以設(shè)計(jì)是比較嚴(yán)謹(jǐn)。兩組病例的條件是可比的。觀察結(jié)果防止了偏倚。因此，試驗(yàn)結(jié)果是可信的。