中藥法規(guī):生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求

附件3：

生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求

第一部分　治療用生物制品

一、注冊(cè)分類

1。未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。

2。單克隆抗體。

3�；�因治療、體細(xì)胞治療及其制品。

4。變態(tài)反應(yīng)原制品。

5。由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。

6。由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。

7。已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。

8。含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。

9。與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等)。

10。與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等)。

11。首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等)。

12。國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。

13。改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。

14。改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項(xiàng))。

15。已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。

二、申報(bào)資料項(xiàng)目

（一)綜述資料

1。藥品名稱。

2。證明性文件。

3。立題目的與依據(jù)。

4。研究結(jié)果總結(jié)及評(píng)價(jià)。

5。藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)。

6。包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

（二)藥學(xué)研究資料

7。藥學(xué)研究資料綜述。

8。生產(chǎn)用原材料研究資料：

（1)生產(chǎn)用動(dòng)物、生物組織或細(xì)胞、原料血漿的來源、收集及質(zhì)量控制等研究資料；

（2)生產(chǎn)用細(xì)胞的來源、構(gòu)建（或篩選)過程及鑒定等研究資料；

（3)種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性資料；

（4)生產(chǎn)用其它原材料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

9。原液或原料生產(chǎn)工藝的研究資料，確定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)及驗(yàn)證資料。

10。制劑處方及工藝的研究資料，輔料的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及有關(guān)文獻(xiàn)資料。

11。質(zhì)量研究資料及有關(guān)文獻(xiàn)，包括參考品或者對(duì)照品的制備及標(biāo)定，以及與國內(nèi)外已上市銷售的同類產(chǎn)品比較的資料。

12。臨床試驗(yàn)申請(qǐng)用樣品的制造和檢定記錄。

13。制造和檢定規(guī)程草案，附起草說明及檢定方法驗(yàn)證資料。

14。初步穩(wěn)定性研究資料。

15。直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（三)藥理毒理研究資料

16。藥理毒理研究資料綜述。

17。主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18。一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19。急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

20。長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21。動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

22。遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23。生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24。致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25。免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻(xiàn)資料。

26。溶血性和局部刺激性研究資料及文獻(xiàn)資料。

27。復(fù)方制劑中多種組份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

28。依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（四)臨床試驗(yàn)資料

29。國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

30。臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案草案。

31。臨床研究者手冊(cè)。

32。知情同意書樣稿及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。

33。臨床試驗(yàn)報(bào)告。

（五)其他

34。臨床前研究工作簡要總結(jié)。

35。臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行的有關(guān)改進(jìn)工藝、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥理毒理研究等方面的工作總結(jié)及試驗(yàn)研究資料。

36。對(duì)審定的制造和檢定規(guī)程的修改內(nèi)容及修改依據(jù)，以及修改后的制造及檢定規(guī)程。

37。穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。

38。連續(xù)3批試產(chǎn)品制造及檢定記錄。

三、申報(bào)資料要求

（一)治療用生物制品申報(bào)資料項(xiàng)目表（資料項(xiàng)目1～15，29～38)

注：1。“+”指必須報(bào)送的資料；

2。“－”指可以免報(bào)的資料；

3。“±”指根據(jù)申報(bào)品種的具體情況要求或不要求。

（二)治療用生物制品藥理毒理研究資料項(xiàng)目要求（資料項(xiàng)目16～28)

注：1�！�+”指必須報(bào)送的資料；

2�！埃�”指可以免報(bào)的資料；

3�！啊馈敝父鶕�(jù)申報(bào)品種的具體情況要求或不要求。

四、申報(bào)資料說明

（一)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)報(bào)送資料項(xiàng)目1～31；完成臨床試驗(yàn)后報(bào)送資料項(xiàng)目1～6、15和29～38。

（二)對(duì)綜述資料的說明

1。資料項(xiàng)目1藥品名稱，包括：通用名、英文名、漢語拼音、分子量等。新制定的名稱，應(yīng)說明依據(jù)。

2。資料項(xiàng)目2證明性文件包括：

（1)申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等)、《藥品生產(chǎn)許可證》及變更記錄頁、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件；

（2)申請(qǐng)的生物制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明；

（3)申請(qǐng)新生物制品生產(chǎn)和/或新藥證書時(shí)應(yīng)當(dāng)提供《藥物臨床研究批件》復(fù)印件及臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

（4)直接接觸制品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》或者《進(jìn)口包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件。

3。資料項(xiàng)目3立題目的與依據(jù)，包括：國內(nèi)外有關(guān)該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及相關(guān)文獻(xiàn)資料或者生產(chǎn)、使用情況的綜述；對(duì)該品種的創(chuàng)新性、可行性等的分析資料。

4。資料項(xiàng)目4研究結(jié)果總結(jié)及評(píng)價(jià)，包括：研究結(jié)果總結(jié)，安全、有效、質(zhì)量可控以及風(fēng)險(xiǎn)/效益等方面的綜合評(píng)價(jià)。

5。資料項(xiàng)目5藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)，包括：按照有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項(xiàng)內(nèi)容的起草說明，相關(guān)文獻(xiàn)或者原發(fā)廠最新版的說明書原文及譯文。

（三)對(duì)藥學(xué)研究資料的說明

1。生產(chǎn)用原材料涉及牛源性物質(zhì)的，需按國家食品藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)規(guī)定提供相應(yīng)的資料。

2。由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的制品、單克隆抗體及真核細(xì)胞表達(dá)的重組制品，其生產(chǎn)工藝中應(yīng)包含有效的病毒去除/滅活工藝步驟，并應(yīng)提供病毒去除/滅活效果驗(yàn)證資料。

3。生產(chǎn)過程中加入對(duì)人有潛在毒性的物質(zhì)，應(yīng)提供生產(chǎn)工藝去除效果的驗(yàn)證資料，制定產(chǎn)品中的限量標(biāo)準(zhǔn)并提供依據(jù)。

4。資料項(xiàng)目11質(zhì)量研究資料中包括：制品的理化特性分析、結(jié)構(gòu)確證、鑒別試驗(yàn)、純度測(cè)定、含量測(cè)定和活性測(cè)定等資料，對(duì)純化制品還應(yīng)提供雜質(zhì)分析的研究資料。生產(chǎn)工藝確定以后，應(yīng)根據(jù)測(cè)定方法驗(yàn)證結(jié)果及對(duì)多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合制品安全有效性研究結(jié)果及穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)等分析評(píng)價(jià)擬定標(biāo)準(zhǔn)的合理性。

5。按注冊(cè)分類15申報(bào)的生物制品，原則上其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于已上市同品種。

6。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)連續(xù)三批試產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與其設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力相符，上市前后的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)保持相對(duì)的一致性；如上市后的生產(chǎn)規(guī)模有較大幅度變化，則需按照補(bǔ)充申請(qǐng)重新申報(bào)。

（四)對(duì)藥理毒理研究資料的說明

1。鑒于生物制品的多樣性和復(fù)雜性，藥理毒理方面的資料項(xiàng)目要求可能并不適用于所有的治療用生物制品。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)基于制品的作用機(jī)制和自身特點(diǎn)，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，科學(xué)、合理地進(jìn)行藥理毒理研究。如果上述要求不適用于申報(bào)制品，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在申報(bào)資料中予以說明，必要時(shí)應(yīng)提供其他相關(guān)的研究資料。

2。原則上，應(yīng)采用相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行生物制品的藥理毒理研究；研究過程中應(yīng)關(guān)注生物制品的免疫原性對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、結(jié)果和評(píng)價(jià)的影響；某些常規(guī)的研究方法如果不適用于申報(bào)制品，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在申報(bào)資料中予以說明，必要時(shí)應(yīng)提供其他相關(guān)的研究資料。

3。常規(guī)的遺傳毒性試驗(yàn)方法一般不適用于生物制品，因此通常不需要進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)；但如果制品存在特殊的安全性擔(dān)憂，則應(yīng)報(bào)送相關(guān)的研究資料。

4。對(duì)用于育齡人群的生物制品，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合其制品特點(diǎn)、臨床適應(yīng)癥等因素對(duì)制品的生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，必要時(shí)應(yīng)報(bào)送生殖毒性研究資料。

5。常規(guī)的致癌試驗(yàn)方法不適用于大部分生物制品，但注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合制品的生物活性、臨床用藥時(shí)間、用藥人群等因素對(duì)制品的致癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果制品可能存在致癌可能，應(yīng)報(bào)送相關(guān)的研究資料。

6。注射劑、栓劑、眼用制劑、噴霧劑以及外用的溶液劑、軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑應(yīng)報(bào)送局部刺激性研究資料。注射劑和可能引起溶血反應(yīng)的生物制品應(yīng)進(jìn)行溶血性試驗(yàn)。

7。對(duì)于存在藥物依賴性擔(dān)憂（如需反復(fù)使用、可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng))的制品，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)制品的作用機(jī)制評(píng)價(jià)其產(chǎn)生依賴性的可能，必要時(shí)應(yīng)報(bào)送依賴性研究資料。

8。注冊(cè)分類2的制品（單克隆抗體)：

（1)當(dāng)抗原結(jié)合資料表明，靈長類為最相關(guān)種屬時(shí)，應(yīng)考慮采用此類動(dòng)物進(jìn)行單克隆抗體的主要藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究。

（2)涉及毒理和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)選擇與人有相同靶抗原的動(dòng)物模型進(jìn)行試驗(yàn)。無合適的動(dòng)物模型或無攜帶相關(guān)抗原的動(dòng)物，且與人組織交叉反應(yīng)性試驗(yàn)呈明顯陰性，可免報(bào)毒理研究資料，并需提供相關(guān)依據(jù)。

（3)免疫毒性研究應(yīng)考察單克隆抗體與非靶組織結(jié)合的潛在毒性反應(yīng)，如與人組織或者細(xì)胞的交叉反應(yīng)性等。如有合適的模型，交叉反應(yīng)試驗(yàn)除了體外試驗(yàn)，還應(yīng)在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行。對(duì)具有溶細(xì)胞性的免疫結(jié)合物或者具有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC)的抗體，還應(yīng)考慮進(jìn)行一種以上動(dòng)物重復(fù)劑量的動(dòng)物毒性試驗(yàn)，在毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果評(píng)價(jià)中尤其應(yīng)關(guān)注其與非靶組織結(jié)合的潛在毒性反應(yīng)。

9。注冊(cè)分類3的制品（基因治療制品)的藥理毒理研究應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容：

（1)研究應(yīng)采用相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行。原則上，基因治療制品的相關(guān)動(dòng)物對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)物的生物反應(yīng)應(yīng)與人體相關(guān)；如果制品采用病毒載體，動(dòng)物還應(yīng)對(duì)野生型病毒易感。

（2)常規(guī)的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法并不適用于基因治療制品。此類制品的藥動(dòng)學(xué)研究應(yīng)重點(diǎn)考察導(dǎo)入基因的分布、消除，基因是否整合于宿主體細(xì)胞和生殖細(xì)胞基因組；基因表達(dá)產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)行為；載體物質(zhì)的分布和消除等。

（3)應(yīng)根據(jù)導(dǎo)入基因和基因表達(dá)產(chǎn)物的分布和消除數(shù)據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床用藥人群和用藥時(shí)間等因素評(píng)價(jià)制品產(chǎn)生遺傳毒性、致癌性和生殖毒性的可能，必要時(shí)應(yīng)提供相關(guān)研究資料。

10。注冊(cè)分類5中的人血液制品，如使用劑量不超過生理允許劑量范圍，且未進(jìn)行特殊工藝的處理，未使用特殊溶劑，在提出相關(guān)資料或證明后，可免報(bào)安全性研究資料（資料項(xiàng)目19～28)。

11。對(duì)注冊(cè)分類7、10和15的生物制品，應(yīng)首先從比較研究角度分析評(píng)價(jià)其制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)活性（必要時(shí)包括藥代動(dòng)力學(xué)特征)與已上市銷售制品的一致性。在上述方面與已上市制品基本相同，且已上市制品具有確切的臨床安全性和有效性的前提下，毒理方面一般僅需采用一種相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)研究，長期毒性試驗(yàn)的期限可僅為一個(gè)月；主要藥效學(xué)方面可僅提供1－2項(xiàng)主要?jiǎng)游锼幮�學(xué)試驗(yàn)，也可結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測(cè)來綜合考慮。注冊(cè)申請(qǐng)人若能充分確證其與已上市制品的一致性，也可提出理由申請(qǐng)減免相應(yīng)的藥理毒理研究。

12。對(duì)于注冊(cè)分類8的制品，應(yīng)考慮進(jìn)行對(duì)正常菌群影響的研究。

13。對(duì)于注冊(cè)分類13的制品，應(yīng)當(dāng)根據(jù)劑型改變的特點(diǎn)及可能涉及的有關(guān)藥學(xué)和臨床等方面的情況綜合考慮，選擇相應(yīng)的試驗(yàn)項(xiàng)目。

（1)對(duì)于不改變?cè)瓌┬偷呐R床使用方法和劑量的粉針劑、小水針劑之間的相互改變，一般僅需提供溶血性和局部刺激性試驗(yàn)；根據(jù)處方變化情況，必要時(shí)需提供其他相關(guān)毒性研究資料；

（2)脂質(zhì)體等可能改變?cè)�制品藥代�?dòng)力學(xué)行為的特殊制劑，應(yīng)在新舊劑型動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)比較研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合制品的性質(zhì)、安全范圍、臨床適應(yīng)癥和用藥人群等因素設(shè)計(jì)藥理毒理研究，并提交相關(guān)研究資料。

14。對(duì)于注冊(cè)分類14的制品，如果有充分的試驗(yàn)和/或文獻(xiàn)依據(jù)證實(shí)其與改變給藥途徑前的生物制品在體內(nèi)代謝特征和安全性方面相似，則可提出減免該類制品的某些研究項(xiàng)目。

（五)其他

1。體內(nèi)診斷用生物制品按治療用生物制品相應(yīng)類別要求申報(bào)并提供相關(guān)技術(shù)資料。

2。生物制品增加新適應(yīng)癥的，按照該藥品相應(yīng)的新藥注冊(cè)分類申報(bào)并提供相關(guān)資料。如藥學(xué)方面無改變且臨床用藥劑量和周期未增加，可免報(bào)相應(yīng)的藥學(xué)、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。

五、關(guān)于臨床試驗(yàn)的說明

1。申請(qǐng)新藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2。臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求。

3。臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組)要求為：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。

4。注冊(cè)分類1～12的制品應(yīng)當(dāng)按新藥要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

5。注冊(cè)分類13～15的制品一般僅需進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

6。對(duì)創(chuàng)新的緩控釋制劑，應(yīng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究和臨床試驗(yàn)。

六、進(jìn)口治療用生物制品申報(bào)資料和要求

（一)申報(bào)資料項(xiàng)目要求

申報(bào)資料按照《注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目》要求報(bào)送。申請(qǐng)未在國內(nèi)外上市銷售的制品，按照注冊(cè)分類1的規(guī)定報(bào)送資料；申請(qǐng)已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的生物制品，按照注冊(cè)分類7的規(guī)定報(bào)送資料；申請(qǐng)已在國內(nèi)上市銷售的生物制品，按照注冊(cè)分類15的規(guī)定報(bào)送資料。

（二)資料項(xiàng)目2證明性文件的要求和說明

1。資料項(xiàng)目2證明性文件包括以下資料：

（1)生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許制品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件、公證文書及其中文譯本。

申請(qǐng)未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市銷售的制品，本證明文件可于完成在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)后，與臨床試驗(yàn)報(bào)告一并報(bào)送。

（2)由境外制藥廠商常駐中國代表機(jī)構(gòu)辦理注冊(cè)事務(wù)的，應(yīng)當(dāng)提供《外國企業(yè)常駐中國代表機(jī)構(gòu)登記證》復(fù)印件。

境外制藥廠商委托中國代理機(jī)構(gòu)代理申報(bào)的，應(yīng)當(dāng)提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機(jī)構(gòu)的《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。

（3)申請(qǐng)的制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。

2。說明

（1)生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許制品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件，須經(jīng)所在國公證機(jī)關(guān)公證及駐所在國中國使領(lǐng)館認(rèn)證；

（2)在一地完成制劑生產(chǎn)由另一地完成包裝的，應(yīng)當(dāng)提供制劑廠和包裝廠所在國家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件；

（3)未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲準(zhǔn)上市銷售的制品，可以提供在其他國家或者地區(qū)上市銷售的證明文件，并須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可。但該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件須由生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品主管機(jī)構(gòu)出具。

（三)其他資料項(xiàng)目的要求

1。資料項(xiàng)目29應(yīng)當(dāng)報(bào)送該制品在生產(chǎn)國家或者地區(qū)為申請(qǐng)上市銷售而進(jìn)行的全部臨床試驗(yàn)的資料。

2。全部申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)使用中文并附原文，且中文譯文應(yīng)當(dāng)與原文內(nèi)容一致。

3。生物制品標(biāo)準(zhǔn)的中文本，必須符合中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的格式。

（四)在中國進(jìn)行臨床試驗(yàn)的要求

1。申請(qǐng)未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類1的規(guī)定申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。

2。申請(qǐng)已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類7的規(guī)定申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。

3。申請(qǐng)已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類15的規(guī)定申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。

第二部分　預(yù)防用生物制品

一、注冊(cè)分類

1。未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗。

2。DNA疫苗。

3。已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體。

4。由非純化或全細(xì)胞（細(xì)菌、病毒等)疫苗改為純化或者組份疫苗。

5。采用未經(jīng)國內(nèi)批準(zhǔn)的菌毒種生產(chǎn)的疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外)。

6。已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的疫苗。

7。采用國內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗。

8。與已上市銷售疫苗保護(hù)性抗原譜不同的重組疫苗。

9。更換其他已批準(zhǔn)表達(dá)體系或者已批準(zhǔn)細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗；采用新工藝制備并且實(shí)驗(yàn)室研究資料證明產(chǎn)品安全性和有效性明顯提高的疫苗。

10。改變滅活劑（方法)或者脫毒劑（方法)的疫苗。

11。改變給藥途徑的疫苗。

12。改變國內(nèi)已上市銷售疫苗的劑型，但不改變給藥途徑的疫苗。

13。改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。

14。擴(kuò)大使用人群（增加年齡組)的疫苗。

15。已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的疫苗。

二、申報(bào)資料項(xiàng)目

1。綜述資料：

（1)新制品名稱；

（2)證明性文件；

（3)選題目的和依據(jù)；

（4)藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)；

（5)包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

2。研究結(jié)果總結(jié)及評(píng)價(jià)資料。

3。生產(chǎn)用菌（毒)種研究資料：

（1)菌（毒)種的來源、特性和鑒定資料；

（2)種子批的建立和檢定資料；

（3)菌（毒)種傳代穩(wěn)定性研究資料；

（4)中國藥品生物制品檢定所對(duì)生產(chǎn)用工作種子批的檢定報(bào)告。

4。生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)研究資料：

（1)細(xì)胞基質(zhì)的來源、特性和鑒定資料；

（2)細(xì)胞庫的建立和檢定資料；

（3)細(xì)胞的傳代穩(wěn)定性研究資料；

（4)中國藥品生物制品檢定所對(duì)生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)工作細(xì)胞庫的檢定報(bào)告；

（5)培養(yǎng)液及添加成份的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。

5。生產(chǎn)工藝研究資料：

（1)疫苗原液生產(chǎn)工藝的研究資料，確定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)及驗(yàn)證資料；

（2)制劑的處方和工藝及其確定依據(jù)，輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

6。質(zhì)量研究資料，臨床前有效性及安全性研究資料：

（1)質(zhì)量研究及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)研究資料；

（2)檢定方法的研究以及驗(yàn)證資料；

（3)與同類制品比較研究資料；

（4)產(chǎn)品抗原性、免疫原性和動(dòng)物試驗(yàn)保護(hù)性的分析資料；

（5)動(dòng)物過敏試驗(yàn)研究資料；

（6)動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)資料。

7。制造及檢定規(guī)程草案，附起草說明和相關(guān)文獻(xiàn)。

8。臨床試驗(yàn)申請(qǐng)用樣品的制造檢定記錄。

9。初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。

10。生產(chǎn)、研究和檢定用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證明。

11。臨床試驗(yàn)計(jì)劃、研究方案及知情同意書草案。

12。臨床前研究工作總結(jié)。

13。國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)綜述資料。

14。臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告，包括臨床試驗(yàn)方案、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件等。

15。臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行的有關(guān)改進(jìn)工藝、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面的工作總結(jié)及試驗(yàn)研究資料。

16。確定疫苗保存條件和有效期的穩(wěn)定性研究資料。

17。對(duì)審定的制造和檢定規(guī)程的修改內(nèi)容及其修改依據(jù)，以及修改后的制造及檢定規(guī)程。

18。連續(xù)三批試產(chǎn)品的制造及檢定記錄。

三、申報(bào)資料項(xiàng)目表

注：1�！埃�”指必須報(bào)送的資料；

2。“－”指毋須報(bào)送的資料；

3�！啊馈敝父鶕�(jù)申報(bào)品種的具體情況要求或不要求。

四、申報(bào)資料的說明

1。申請(qǐng)臨床試驗(yàn)報(bào)送資料項(xiàng)目1～11；完成臨床試驗(yàn)后報(bào)送資料項(xiàng)目1、2和12～18。

2。資料項(xiàng)目1：

（1)新制品名稱：包括通用名、英文名、漢語拼音、命名依據(jù)等，新制定的名稱，應(yīng)說明依據(jù)。

（2)證明性文件包括：

①申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等)、《藥品生產(chǎn)許可證》及變更記錄頁、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件；

②申請(qǐng)的生物制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)的說明，以及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明；

③申請(qǐng)新生物制品生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供《藥物臨床研究批件》復(fù)印件及臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

④直接接觸制品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》或者《進(jìn)口包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件。

（3)立題目的與依據(jù)：包括國內(nèi)外有關(guān)該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及相關(guān)文獻(xiàn)資料或者生產(chǎn)、接種使用情況的綜述；對(duì)該品種的創(chuàng)新性、可行性等的分析資料。

（4)藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻(xiàn)，包括：按照有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項(xiàng)內(nèi)容的起草說明，相關(guān)文獻(xiàn)或者原發(fā)廠最新版的說明書原文及譯文。

3。資料項(xiàng)目3：

（1)菌（毒)種的來源、特性和鑒定資料包括：生產(chǎn)用菌（毒)種的來源、可用于生產(chǎn)的研究資料或者證明文件、歷史（包括分離、鑒定和減毒等)，特性和型別、對(duì)細(xì)胞基質(zhì)的適應(yīng)性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性)及保護(hù)力試驗(yàn)等研究；

（2)種子批的建立和檢定資料包括：生產(chǎn)用菌（毒)種原始種子批、主代種子批、工作種子批建庫的有關(guān)資料，包括各種子批的代次、制備、保存，對(duì)種子庫進(jìn)行全面檢定，檢定項(xiàng)目包括外源因子檢測(cè)、鑒別試驗(yàn)、特性和型別、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；主代種子批菌毒種還須進(jìn)行基因序列測(cè)定；

（3)菌（毒)種傳代穩(wěn)定性研究資料包括：確定限定代次的研究資料，檢定項(xiàng)目參見種子批的檢定項(xiàng)目。

4。資料項(xiàng)目4：

（1)細(xì)胞基質(zhì)的來源、特性和鑒定資料包括：生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)的來源、可用于生產(chǎn)的研究資料或者證明文件、歷史（包括建立細(xì)胞系、鑒定和傳代等)，生物學(xué)特性、核型分析、外源因子檢查及致腫瘤試驗(yàn)等研究；對(duì)于更換細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗，原則上所用細(xì)胞基質(zhì)的安全性風(fēng)險(xiǎn)不可高于已上市疫苗；

（2)細(xì)胞庫的建立和檢定資料包括：生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)原始細(xì)胞庫、主代細(xì)胞庫、工作細(xì)胞庫建庫的有關(guān)資料，包括各細(xì)胞庫的代次、制備、保存，對(duì)細(xì)胞庫進(jìn)行全面檢定，檢定項(xiàng)目包括生物學(xué)特性、核型分析及外源因子檢查等；

（3)細(xì)胞的傳代穩(wěn)定性研究資料包括：確定使用的限定代次，檢定項(xiàng)目參照細(xì)胞庫的檢定項(xiàng)目，并增加致腫瘤試驗(yàn)；

（4)培養(yǎng)液及添加成份中涉及牛源性物質(zhì)的，需按國家食品藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)規(guī)定提供相應(yīng)的資料；

（5)細(xì)菌疫苗一般可免報(bào)本項(xiàng)資料。

5。資料項(xiàng)目5：

（1)疫苗原液生產(chǎn)工藝的研究資料包括：優(yōu)化生產(chǎn)工藝的主要技術(shù)參數(shù)，細(xì)菌（或者病毒)的接種量、培養(yǎng)條件、發(fā)酵條件、滅活或者裂解工藝的條件、活性物質(zhì)的提取和純化、對(duì)人體有潛在毒性物質(zhì)的去除及去除效果驗(yàn)證、偶合疫苗中抗原與載體的活化、偶合和純化工藝、聯(lián)合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究資料等，提供投料量、各中間體以及終產(chǎn)品的收獲量與質(zhì)量等相關(guān)的研究資料；檢驗(yàn)分析和驗(yàn)證在該生產(chǎn)工藝條件下產(chǎn)品的質(zhì)量情況；

（2)生產(chǎn)過程中加入對(duì)人有潛在毒性的物質(zhì)，應(yīng)提供生產(chǎn)工藝去除效果的驗(yàn)證資料，制定產(chǎn)品中的限量標(biāo)準(zhǔn)并提供依據(jù)。

6。資料項(xiàng)目6（1)：

（1)對(duì)于純化疫苗等，質(zhì)量研究一般包括抗原組份、含量、分子量、純度、特異性鑒別等的檢測(cè)，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行非有效成份含量（或者有害雜質(zhì)殘留量)分析并制定相應(yīng)的限量標(biāo)準(zhǔn)；

（2)聯(lián)合疫苗、偶合疫苗和多價(jià)疫苗中各單組份的質(zhì)量研究和檢定結(jié)果；

（3)生產(chǎn)工藝確定以后，應(yīng)根據(jù)多批試制產(chǎn)品的檢定結(jié)果，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析確定產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)；

（4)按注冊(cè)分類15申報(bào)的疫苗，原則上其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于已上市同品種；

（5)采用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的疫苗，應(yīng)參照治療用生物制品要求提供相應(yīng)資料。

7。資料項(xiàng)目6（3)：

如已有同類疫苗上市，需與已上市疫苗進(jìn)行比較研究；如在已上市疫苗的基礎(chǔ)上進(jìn)行相應(yīng)變更，需與原疫苗進(jìn)行質(zhì)量比較研究；對(duì)于聯(lián)合疫苗，需與各單獨(dú)疫苗進(jìn)行質(zhì)量比較研究。

8。資料項(xiàng)目6（6)：

（1)對(duì)類毒素疫苗或者類毒素作為載體的疫苗應(yīng)提供毒性逆轉(zhuǎn)試驗(yàn)研究資料；

（2)根據(jù)疫苗的使用人群、疫苗特點(diǎn)、免疫劑量、免疫程序等，提供有關(guān)的毒性試驗(yàn)研究資料。

9。資料項(xiàng)目9和16：

疫苗的穩(wěn)定性試驗(yàn)一般需將三批以上樣品放置擬定貯存條件下，每隔一定時(shí)間檢測(cè)效力/活性等指標(biāo)，分析變化情況，在重要時(shí)間點(diǎn)需進(jìn)行全面檢測(cè)。此外，尚需進(jìn)行加速穩(wěn)定性研究。

10。資料項(xiàng)目18：

申報(bào)生產(chǎn)時(shí)連續(xù)三批試產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與其設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力相符，上市前后的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)保持相對(duì)的一致性；如上市后的生產(chǎn)規(guī)模有較大幅度變化，則需按照補(bǔ)充申請(qǐng)重新申報(bào)。

五、關(guān)于臨床試驗(yàn)的說明

1。臨床試驗(yàn)的受試者（病例)數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低受試者（病例)數(shù)的要求。

2。臨床試驗(yàn)的最低受試者（病例)數(shù)（試驗(yàn)組)要求：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：300例，Ⅲ期：500例。

3。注冊(cè)分類1～9和14的疫苗按新藥要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

4。注冊(cè)分類10的疫苗，提供證明其滅活或者脫毒后的安全性和有效性未發(fā)生變化的研究資料，可免做臨床試驗(yàn)。

5。注冊(cè)分類11的疫苗，一般應(yīng)按新藥要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但由注射途徑給藥改為非注射途徑的疫苗可免做Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

6。注冊(cè)分類12和15的疫苗，一般僅需進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

7。注冊(cè)分類13中改變免疫程序的疫苗，可免做Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

8。應(yīng)用于嬰幼兒的預(yù)防類制品，其I期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照先成人、后兒童、最后嬰幼兒的原則進(jìn)行。

9。每期的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在設(shè)定的免疫程序完成后進(jìn)行下一期的臨床試驗(yàn)。

10。對(duì)于首次申請(qǐng)?jiān)谥袊�上市的疫苗，�?yīng)進(jìn)行流行病學(xué)的保護(hù)力試驗(yàn)。

六、進(jìn)口預(yù)防用生物制品申報(bào)資料和要求

（一)申報(bào)資料項(xiàng)目要求

申報(bào)資料按照《注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目》要求報(bào)送。申請(qǐng)未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗，按照注冊(cè)分類1的規(guī)定報(bào)送資料；申請(qǐng)已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的疫苗，按照注冊(cè)分類6規(guī)定報(bào)送資料；申請(qǐng)已在國內(nèi)上市銷售的疫苗，按照注冊(cè)分類15的規(guī)定報(bào)送資料。

（二)資料項(xiàng)目1。（2)證明性文件的要求和說明

1。資料項(xiàng)目1。（2)證明性文件包括以下資料：

（1)生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許疫苗上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件、公證文書及其中文譯本。

申請(qǐng)未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗，本證明文件可于完成在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)后，與臨床試驗(yàn)報(bào)告一并報(bào)送。

（2)由境外制藥廠商常駐中國代表機(jī)構(gòu)辦理注冊(cè)事務(wù)的，應(yīng)當(dāng)提供《外國企業(yè)常駐中國代表機(jī)構(gòu)登記證》復(fù)印件。

境外制藥廠商委托中國代理機(jī)構(gòu)代理申報(bào)的，應(yīng)當(dāng)提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機(jī)構(gòu)的《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。

（3)申請(qǐng)的生物制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。

2。說明

（1)生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許疫苗上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件，須經(jīng)所在國公證機(jī)關(guān)公證及駐所在國中國使領(lǐng)館認(rèn)證；

（2)在一地完成制劑生產(chǎn)由另一地完成包裝的，應(yīng)當(dāng)提供制劑廠和包裝廠所在國家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件；

（3)未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲準(zhǔn)上市銷售的，可以提供在其他國家或者地區(qū)上市銷售的證明文件，并須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可。該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件，須由生產(chǎn)國或者地區(qū)藥品主管機(jī)構(gòu)出具。

（三)其他資料項(xiàng)目的要求

1。資料項(xiàng)目13應(yīng)當(dāng)報(bào)送該制品在生產(chǎn)國家或者地區(qū)為申請(qǐng)上市銷售而進(jìn)行的全部臨床試驗(yàn)的資料。

2。全部申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)譯成中文并附原文，其中文譯文應(yīng)當(dāng)與原文內(nèi)容一致。

3。疫苗標(biāo)準(zhǔn)的中文本，必須符合中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的格式。

（四)在中國進(jìn)行臨床試驗(yàn)的要求

1。申請(qǐng)未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類1的規(guī)定申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。

2。申請(qǐng)已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的疫苗，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類6的規(guī)定申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。對(duì)于首次申請(qǐng)?jiān)谥袊�上市的疫苗，�?yīng)進(jìn)行流行病學(xué)的保護(hù)力試驗(yàn)。

3。申請(qǐng)已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的疫苗，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類15的規(guī)定申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。