肝膽疾病(膽囊炎,原發(fā)性肝癌,細(xì)菌性肝膿腫,膽結(jié)石)

三、病毒性肝炎

　　病毒性肝炎（viral hepatitis)是由肝炎病毒引起的以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞變性壞死為主要病變的傳染病�，F(xiàn)已知肝炎有甲型、乙型、丙型、丁型及戊型5種，由各該型病毒引起。1974年以來(lái)提出的非甲非乙型肝炎（NANB型)，經(jīng)近年研究證明，其中大部分為丙型肝炎并檢出了丙肝病毒（HCV)及其抗體，另一小部分則為戊型肝炎。肝炎在世界各地均有發(fā)病和流行，且發(fā)病率有不斷升高趨勢(shì)。其發(fā)病無(wú)性別差異，各種年齡均可罹患。

　　病因

　　從1970年起，經(jīng)過(guò)20年的研究，目前對(duì)肝炎病毒已比較清楚，由最初僅知的甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒二種，增加到由甲到戊5種病毒（HAV～HEV)。其特點(diǎn)見(jiàn)表10-2。

表10-2 各型肝炎病毒特點(diǎn)

（采自Seeff)

　　在上述各型肝炎病毒中，以HBV發(fā)現(xiàn)最早，研究得最多�，F(xiàn)知該病毒是由核心及外殼兩部分構(gòu)成的病毒顆粒（Dane顆粒)。病毒基因組DNA在肝細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，合成核心顆粒后，被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞漿內(nèi)，在通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞膜時(shí)合成其外殼部分，并以“發(fā)芽”過(guò)程釋出肝細(xì)胞。Dane顆粒的核心部分含核心抗原（HbcAg)，外殼部分含表面抗原（HBsAg)。目前認(rèn)為引起肝細(xì)胞免疫損害的只是HBsAg誘發(fā)的免疫反應(yīng)，其中以細(xì)胞免疫反應(yīng)起主要作用。HAV是一種微小的RNA病毒，在肝細(xì)胞漿內(nèi)增殖，現(xiàn)已被列入腸道病毒，該病毒顆粒可在糞便中檢出。HCV的整組基因近年也可克隆化并標(biāo)記其病毒抗體。HDV是一種微小缺陷性RNA病毒，現(xiàn)知此種病毒為球形以HBsAg作為其外殼，只能在HBsAg陽(yáng)性機(jī)體內(nèi)生長(zhǎng)，故丁型肝炎常與乙型肝炎合并存在。HEV的顆粒為球形無(wú)包膜，表面有尖釘狀突起。我國(guó)學(xué)者已將HEV分離培養(yǎng)并建立了細(xì)胞系（Huang RT等，1992)。

　　傳染途徑

　　各型肝炎病毒均可存在于肝組織、血液、糞、尿及各種體液內(nèi)。其傳染方式主要是經(jīng)口、經(jīng)血及體液傳播，但各型肝炎的傳染途徑各異。甲型、戊型多經(jīng)口感染。常來(lái)源于飲水及食物的污染，有時(shí)呈流行性暴發(fā)。乙型、丙型經(jīng)血感染，主要通過(guò)輸血、輸液也可通過(guò)經(jīng)皮及性接觸傳播。丁型亦為非經(jīng)口感染，常與乙型肝炎傳播伴行。各型肝炎的潛伏期也不相同，如甲型15～50天，乙型60～180天。戊型2～9周。丙型7～8周。一般認(rèn)為肝炎痊愈后均可獲得免疫力但均不穩(wěn)固（甲型者稍好)，有少部分患者還可發(fā)生再感染。

　　基本病變

　　各型肝炎病變基本相同，都是以肝細(xì)胞的變性、壞死為主，同時(shí)伴有不同程度的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞再生和纖維組織增生。

　　1．肝細(xì)胞變性、壞死

　�。�1)胞漿疏松化和氣球樣變：為常見(jiàn)的變性病變，是由于肝細(xì)胞受損后細(xì)胞水分增多造成。開(kāi)始時(shí)肝細(xì)胞腫大，胞漿疏松呈網(wǎng)狀、半透明，稱胞漿疏松化。進(jìn)一步發(fā)展，肝細(xì)胞更形脹大呈球形，胞漿幾完全透明，稱為氣球樣變（ballooning degeneration)（圖10-34)。電鏡下，可見(jiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、囊泡變、核蛋白顆粒脫失；線粒體腫脹、嵴消失等。

圖10-34 急性病毒性肝炎

肝細(xì)胞胞漿疏松化和氣球樣變，肝竇受壓變窄

　�。�2)嗜酸性變及嗜酸性壞死：嗜酸性變多累及單個(gè)或幾個(gè)肝細(xì)胞，散在于小葉內(nèi)。肝細(xì)胞胞漿水分脫失濃縮，嗜酸性染色增強(qiáng)，胞漿顆粒性消失。如進(jìn)一步發(fā)展，胞漿更加濃縮之外，胞核也濃縮以至消失。最后剩下深紅色均一濃染的圓形小體，即所謂嗜酸性小體（acidophilic body或Councillman body)（圖10-35)。上述改變稱嗜酸性壞死（acidophilic necrosis)，為單個(gè)細(xì)胞壞死（細(xì)胞凋謝)。

圖10-35 急性病毒性肝炎

游離于肝竇內(nèi)的嗜酸性小體（↑處)，竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹增生 ×800

　�。�3)點(diǎn)狀壞死（spotty necrosis)：肝小葉內(nèi)散在的灶狀肝細(xì)胞壞死。每個(gè)壞死灶僅累及1至幾個(gè)肝細(xì)胞。同時(shí)該處伴以炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（圖10-36)。

圖10-36 病毒性肝炎

肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死，壞死灶內(nèi)有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)

　�。�4)溶解壞死（lytic necrosis)最多見(jiàn)，常由高度氣球樣變發(fā)展而來(lái)。此時(shí)胞核固縮、溶解、消失，最后細(xì)胞解體。重型肝炎時(shí)肝細(xì)胞的變性往往不明顯，很快就發(fā)生此種壞死崩解。

　　2．炎細(xì)胞浸潤(rùn)肝炎時(shí)在匯管區(qū)或肝小葉內(nèi)常有程度不等的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。浸潤(rùn)的炎細(xì)胞主要是淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞，有時(shí)也見(jiàn)少量漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等。

　　3．間質(zhì)反應(yīng)性增生及肝細(xì)胞再生

　�。�1)Kupffer細(xì)胞增生肥大：這是肝內(nèi)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的炎性反應(yīng)。增生的細(xì)胞呈梭形或多角形，胞漿豐富，突出于竇壁或自壁上脫入竇內(nèi)成為游走的吞噬細(xì)胞。

　�。�2)間葉細(xì)胞及纖維母細(xì)胞的增生：間葉細(xì)胞具有多向分化的潛能，存在于肝間質(zhì)內(nèi)，肝炎時(shí)可分化為組織細(xì)胞參與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。在反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重壞死病例，由于大量纖維組織增生可發(fā)展成肝纖維化及肝硬變。

　�。�3)肝細(xì)胞再生：肝細(xì)胞壞死時(shí)，鄰近的肝細(xì)胞可通過(guò)直接或間接分裂而再生修復(fù)。在肝炎恢復(fù)期或慢性階段則更為明顯。再生的肝細(xì)胞體積較大，核大而染色較深，有的可有雙核。慢性病例在匯管區(qū)尚可見(jiàn)細(xì)小膽管的增生。

　　上述肝炎基本病變中，肝細(xì)胞疏松化，氣球樣變，點(diǎn)狀壞死及嗜酸性小體形成對(duì)于診斷普通型肝炎具有相對(duì)的特征性；而肝細(xì)胞的大片壞死、崩解則是重型肝炎的主要病變特征。

　　臨床病理類型

　　各型肝炎病毒引起的肝炎其臨床表現(xiàn)和病理變化基本相同。現(xiàn)在常用的分類是，在甲、乙、丙、丁、戊5型病毒病因分類之外，把病毒性肝炎從臨床病理角度分為普通型及重型二大類。在普通型中分為急性及慢性兩類。急性有急性無(wú)黃疸型及黃疸型；慢性有持續(xù)性（遷延性)及活動(dòng)性。重型中又分為急性及亞急性兩種。

　　1．急性（普通型)肝炎最常見(jiàn)。臨床上又分為黃疸型和無(wú)黃疸型二種。我國(guó)以無(wú)黃疸型肝炎居多，其中多為乙型肝炎，一部分為丙型即過(guò)去所謂非甲非乙型的一部分。黃疸型肝炎的病變略重，病程較短，多見(jiàn)于甲型、丁型、戊型肝炎。兩者病變基本相同，故一并敘述。

　　病變：廣泛的肝細(xì)胞變性，以胞漿疏松化和氣球樣變最為普遍。壞死輕微，肝小葉內(nèi)可有散在的點(diǎn)狀壞死。嗜酸性小體的出現(xiàn)并非經(jīng)常。由于點(diǎn)狀壞死灶內(nèi)的肝細(xì)胞索網(wǎng)狀纖維支架保持完整而不塌陷，所以該處通過(guò)再生的肝細(xì)胞可完全恢復(fù)原來(lái)的結(jié)構(gòu)和功能。匯管區(qū)及肝小葉內(nèi)也有輕度的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。黃疸型者壞死灶稍多、稍重，毛細(xì)膽管管腔中有膽栓形成。

　　臨床病理聯(lián)系

　　由于肝細(xì)胞彌漫地變性腫脹，使肝體積增大，被膜緊張，為臨床上肝大、肝區(qū)疼痛或壓痛的原因。由于肝細(xì)胞壞死，釋出細(xì)胞內(nèi)的酶類入血，故血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT)等升高，同時(shí)還可引起多種肝功能異常。肝細(xì)胞壞死較多時(shí)，膽紅質(zhì)的攝取、結(jié)合和分泌發(fā)生障礙，加之毛細(xì)膽管受壓或有膽栓形成等則可引起黃疸。

　　結(jié)局：急性肝炎大多在半年內(nèi)可逐漸恢復(fù)。點(diǎn)狀壞死的肝細(xì)胞可完全再生修復(fù)。一部分病例（多為乙型、丙型肝炎)恢復(fù)較慢，需半年到一年，少數(shù)病例（約1％)可發(fā)展為慢性肝炎。極少數(shù)可惡化為重型肝炎。

　　2．慢性（普通型)肝炎病毒性肝炎病程持續(xù)在一年（國(guó)外定為半年)以上者即為慢性肝炎。其中乙型肝炎占絕大多數(shù)（80％)，也有近年明確的丙型肝炎。按病程、肝功能情況、免疫狀態(tài)及病變等的不同將慢性肝炎分為持續(xù)性（遷延性)和活動(dòng)性（進(jìn)展性)二種。

　�。�1)慢性持續(xù)性肝炎（chronic persistent hepatitis，CPH)：臨床癥狀常較輕或僅有肝功能異常。鏡下，肝細(xì)胞變性、壞死較急性時(shí)減輕，Kupffer細(xì)胞增生活躍，匯管區(qū)或小葉內(nèi)慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)明顯。有時(shí)匯管區(qū)可因有少量結(jié)締組織增生而變寬。肝小葉輪子廓清楚，小葉界板無(wú)破壞。肉眼觀，肝體積增大，但表面平滑。此型肝炎一般發(fā)展緩慢，經(jīng)過(guò)較好，大多數(shù)可以恢復(fù)，少數(shù)可轉(zhuǎn)變?yōu)槁�性活�?dòng)性肝炎。

　�。�2)慢性活動(dòng)性肝炎（chuonic active hepatitis，CAH)：此型肝炎病變較重，肝功能持續(xù)異常。鏡下，肝細(xì)胞變性壞死更為廣泛而嚴(yán)重。肝細(xì)胞壞死呈灶狀或條帶狀，并具有以下二種特征。①小葉周邊的肝細(xì)胞界板受到破壞，界板肝細(xì)胞呈灶狀壞死、崩解，伴有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，稱為碎片狀壞死（piecemeal necrosis)（圖10-37)；②小葉中央靜脈與匯管區(qū)之間或兩個(gè)中央靜脈之間出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死帶，稱橋接壞死（bridging necrosis)。壞死區(qū)可出現(xiàn)肝細(xì)胞不規(guī)則再生。小葉周邊部壞死區(qū)纖維組織增生呈星芒狀向小葉內(nèi)伸展，并與小葉內(nèi)肝細(xì)胞壞死處網(wǎng)狀纖維支架塌陷而膠原化的纖維條索相連接，形成纖維間隔而分割小葉結(jié)構(gòu)。肉眼觀，在腫大的肝表面，上述纖維化明顯區(qū)呈不平滑顆粒狀，質(zhì)地較硬。此型常見(jiàn)于乙、丙型肝炎，除肝外，患者還有脾腫大等全身改變，如不及時(shí)治愈大都轉(zhuǎn)入肝硬變。

圖10-37 慢性活動(dòng)性肝炎

肝細(xì)胞明顯氣球樣變和嗜酸性變，小葉界板破壞呈現(xiàn)碎片狀壞死，門管區(qū)見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)

　　毛玻璃樣肝細(xì)胞 多見(jiàn)于HBsAg攜帶者及慢性肝炎患者的肝組織。光鏡下，HE染色切片上，此等肝細(xì)胞漿內(nèi)充滿嗜酸性細(xì)顆粒狀物質(zhì)，不透明似毛玻璃樣故稱毛玻璃樣肝細(xì)胞（圖10-38)。這些細(xì)胞內(nèi)含大量HBsAg，電鏡下呈線狀或小管狀積存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池內(nèi)。用免疫酶標(biāo)法或免疫熒光法可呈HBsAg陽(yáng)性反應(yīng)。（圖10-39)。

圖10-38 毛玻璃樣肝細(xì)胞

圖10-39 肝細(xì)胞內(nèi)的乙型肝炎表面抗原

免疫酶標(biāo)法（雙PAP)染色顯示肝細(xì)胞漿內(nèi)的HBsAg

　　3．重量病毒性肝炎本型病情嚴(yán)重。根據(jù)起病急緩及病變程度，可分為急性重型和亞急性重型二種。

　�。�1)急性重型肝炎：少見(jiàn)。起病急，病變發(fā)展迅猛、劇烈，病死率高。臨床上又稱為暴發(fā)型、電擊型或惡性型肝炎。

　　本型病變可見(jiàn)肝細(xì)胞壞死嚴(yán)重而廣泛。肝索解離，肝細(xì)胞溶解，出現(xiàn)彌漫性的大片壞死。壞死多自小葉中央開(kāi)始，向四周擴(kuò)延，僅小葉周邊部殘留少數(shù)變性的肝細(xì)胞。肝竇明顯擴(kuò)張充血并出血，Kupffer細(xì)胞增生肥大，并吞噬細(xì)胞碎屑及色素。小葉內(nèi)及匯管區(qū)有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（圖10-40)。殘留的肝細(xì)胞再生現(xiàn)象不明顯。肉眼觀，肝體積顯著縮小，尤以左葉為甚，重量減至600～800g，質(zhì)地柔軟，表面被膜皺縮（圖10-41)。切面呈黃色或紅褐色，有的區(qū)域呈紅黃相間的斑紋狀，故又稱急性黃色肝萎縮或急性紅色肝萎縮。

圖10-40 急性重型肝炎

肝細(xì)胞大片壞死消失，小葉中心部最重，周邊部殘存的肝細(xì)胞變性。壞死區(qū)有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)

圖10-41 急性重型肝炎

肝體積顯著縮小，尤以左葉為著，表面被膜皺縮

　　臨床病理聯(lián)系及結(jié)局：由于大量肝細(xì)胞的迅速溶解壞死，可導(dǎo)致：①膽紅質(zhì)大量入血而引起黃疸（肝細(xì)胞性黃疸)；②凝血因子合成障礙導(dǎo)致出血傾向；③肝功能衰竭，對(duì)各種代謝產(chǎn)物的解毒功能發(fā)生障礙。此外，由于膽紅素代謝障礙及血循環(huán)障礙等，還可導(dǎo)致腎功能衰竭（肝腎綜合征hepatorenal syndrome)。急性重型肝炎的死因主要為肝功能衰竭（肝昏迷)，其次為消化道大出血或急性腎功能衰竭等。彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)也較常見(jiàn)，是引起嚴(yán)重出血、致死的另一個(gè)因素。

　　本型肝炎如能渡過(guò)急性期，部分病例可發(fā)展為亞急性型。

　�。�2)亞急性重型肝炎：多數(shù)是由急性重型肝炎遷延而來(lái)或一開(kāi)始病變就比較緩和呈亞急性經(jīng)過(guò)。少數(shù)病例可能由普通型肝炎惡化而來(lái)。本型病程可達(dá)一至數(shù)月。

　　病變特點(diǎn)為，既有大片的肝細(xì)胞壞死，又有肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生。由于壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維支架塌陷和膠原纖維化，致使再生的肝細(xì)胞失去原有的依托呈不規(guī)則的結(jié)節(jié)狀，失去原有小葉的結(jié)構(gòu)和功能。小葉內(nèi)外有明顯的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。小葉周邊部小膽管增生并可有膽汁淤積形成膽栓。肉眼觀，肝不同程度縮小，被膜皺隔，呈黃綠色（亞急性黃色肝萎縮)。病程長(zhǎng)者可形成大小不等的結(jié)節(jié)，質(zhì)地略硬。切面黃綠色（膽汁淤積)，交錯(cuò)可見(jiàn)壞死區(qū)及小島嶼狀再生結(jié)節(jié)。

　　此型肝炎如及時(shí)治療有停止進(jìn)展和治愈的可能。病程遷延較長(zhǎng)（如1年)者，則逐漸過(guò)渡為壞死后性肝硬變。病情進(jìn)展者可發(fā)生肝功能不全。

　　發(fā)病機(jī)制

　　病毒性肝炎的發(fā)病是病毒與機(jī)體之間相互作用的結(jié)果。病毒的量、毒力和侵入途徑與發(fā)病有一定關(guān)系。小量病毒往往只引起隱性感染，而大量病毒則可導(dǎo)致嚴(yán)重的病變。肝炎的病變程度和類型與機(jī)體的免疫狀態(tài)也有密切關(guān)系�，F(xiàn)僅就研究較多的乙型肝炎的肝損傷及其不同類型的發(fā)病機(jī)制簡(jiǎn)述如下。

　　（1)肝細(xì)胞損傷的機(jī)制：乙型肝炎病毒侵入機(jī)體后進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制繁殖，然后以“發(fā)芽”形式從肝細(xì)胞釋出入血。在肝細(xì)胞表面則留下病毒抗原成分，此時(shí)并不引起明顯的肝細(xì)胞損傷。病毒入血后，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫。前者通過(guò)殺傷性T細(xì)胞（K細(xì)胞)及NK細(xì)胞等的直接作用和抗體依賴性的細(xì)胞毒作用，后者通過(guò)產(chǎn)生各種特異性抗體，均能對(duì)血中病毒進(jìn)行反應(yīng)加以殺滅。但同時(shí)也能對(duì)受病毒感染的肝細(xì)胞（膜上含病毒抗原成分)進(jìn)行攻擊，使肝細(xì)胞受到破壞發(fā)生壞死。一般認(rèn)為，T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)是病毒感染后引起肝細(xì)胞損傷的主要因素。近年研究表明，在細(xì)胞免疫反應(yīng)中，靶細(xì)胞抗原不一定只是HBsAg，還可有肝細(xì)胞膜脂蛋白及HBsAg。

　�。�2)乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制：應(yīng)用上述肝細(xì)胞免疫損傷機(jī)制可以解釋乙型肝炎出現(xiàn)的不同類型：①T細(xì)胞功能正常，感染病毒量多，毒力強(qiáng)時(shí)受感染及免疫損傷的肝細(xì)胞多而重，表現(xiàn)為急性重型肝炎；②T細(xì)胞功能正常，病毒量較少，毒力較弱則發(fā)生急性普通型肝炎；③T細(xì)胞功能正常，病毒量甚少，毒力很弱則表現(xiàn)為輕型或亞臨床型肝炎；④T細(xì)胞功能不足，免疫反應(yīng)僅能清除部分病毒和損傷部分受感染的肝細(xì)胞，未清除的病毒可繼續(xù)繁殖并感染，反復(fù)發(fā)生部分肝細(xì)胞損傷，結(jié)果表現(xiàn)為慢性肝炎；⑤機(jī)體免疫功能缺陷，T細(xì)胞呈免疫耐受狀態(tài)，此時(shí)病毒與宿主共生。病毒在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)復(fù)制，感染的肝細(xì)胞也不受免疫損傷，此時(shí)則表現(xiàn)為無(wú)癥狀的病毒攜帶者。

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