一、乙型肝炎免疫細(xì)胞化學(xué)
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV)引起的傳染病。乙型肝炎的發(fā)病是乙型肝炎病毒與機(jī)體之間相互作用的結(jié)果。目前研究證明，乙型肝炎病毒并非直接引起肝細(xì)胞的損傷，而是由于人體感染乙型肝炎病毒后，引起細(xì)胞免疫和體液免疫的應(yīng)答。因此，人們認(rèn)為機(jī)體免疫應(yīng)答是引起肝細(xì)胞損害的重要原因。乙型肝炎病毒侵入機(jī)體后，在肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制繁殖。乙型肝炎病毒基因組DNA在肝細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，轉(zhuǎn)錄，在合成核心顆粒后，被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞漿內(nèi)，在通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞膜時(shí)合成其外殼部分，并以發(fā)芽的形式釋放出肝細(xì)胞。Dane 顆粒的核心部分含有核心抗原（HBcAg)，細(xì)胞核內(nèi)較多，尤其是免疫抑制者更明顯。在血清中，HbcAg總是與核心抗體（抗-HBc)形成復(fù)合物。故在循環(huán)血液中不存在游離的核心顆粒。Dane顆粒的外殼部分含有表面抗原（HBsAg)，在釋出肝細(xì)胞過程中裝配上有肝細(xì)胞成分。HBcAg 和HBsAg都能引起細(xì)胞免疫及體液免疫反應(yīng)，特別是HBsAg誘發(fā)的免疫反應(yīng)可以引起肝細(xì)胞的損害，以細(xì)胞免疫反應(yīng)起主要作用。近年來，對(duì)乙型肝炎病毒分子生物學(xué)研究證明，HBV基因組有4個(gè)可被轉(zhuǎn)錄的區(qū)域（或4個(gè)開放讀框),稱S，C，P和X區(qū)。S區(qū)又進(jìn)一步分為前S1（pre-S1)前S2（pre-S2)和S基因區(qū)，主要為組成病毒外殼的三種不同的蛋白編碼。前S1和前S2區(qū)肽段被認(rèn)為和病毒對(duì)肝細(xì)胞的附著有關(guān)。目前已明確，HBV有5種抗原表達(dá)即HBsAg前S1，前S2，HBcAg（包括HBeAg)和HBxAg。它們?cè)隗w內(nèi)均可產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，發(fā)生免疫反應(yīng)。醫(yī).學(xué) 全在.線,提供www.med126.com
�。ㄒ�)乙型肝炎的免疫反應(yīng)發(fā)病機(jī)理
人體感染乙型肝炎病毒后，可引起細(xì)胞免疫及體液免疫應(yīng)答，并激發(fā)自身免疫反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié) 功能紊亂，致使病變的肝細(xì)胞產(chǎn)生或釋放大量正�；虍惓５牡鞍踪|(zhì)，進(jìn)一步促使免疫損害加重，使病情不斷發(fā)展。
1．體液免疫反應(yīng)在乙型肝炎發(fā)病中的作用體內(nèi)發(fā)生HBV感染后，可以產(chǎn)生各種抗原，這些抗原激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)而產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，如抗-HBs,抗-HBc，抗-HBe，抗-HBs1，抗-HBs2和抗-HBx等。這些抗體能對(duì)血中的乙型肝炎病毒進(jìn)行反應(yīng)加以殺滅。乙型肝炎病毒抗原大多位于胞漿內(nèi)（HBcAg主要位于核內(nèi))，部分亦位于胞膜上及核內(nèi)。因此在抗原抗體發(fā)生免疫反應(yīng)過程中，受病毒感染過的肝細(xì)胞亦遭到攻擊，使肝細(xì)胞受到損害。近來有人報(bào)道在肝細(xì)胞膜上存在著兩種不同的受體：一種受體是能直接和前S1抗原結(jié)合，另一種受體是通過多聚人血清白蛋白（PHSA)與前S2抗原結(jié)合。前S1或S2抗體出現(xiàn)于HBV感染的早期血清內(nèi)，具有中和病毒及阻斷抗原和肝細(xì)胞結(jié)合的作用，在抗原抗體發(fā)生免疫反應(yīng)過程中引起肝細(xì)胞的損傷�？乖涂贵w之間量的不平衡程度決定了乙型青炎病變的程度。當(dāng)抗原抗體過多時(shí)，則出現(xiàn)大量的抗原抗體復(fù)合物，可導(dǎo)致暴發(fā)型肝炎；當(dāng)抗原量少，體內(nèi)產(chǎn)生的抗體可以逐漸清除抗原，則表現(xiàn)為普遍型肝炎；當(dāng)體內(nèi)產(chǎn)生的抗體不足以清除抗原時(shí)出現(xiàn)抗原過剩，則表現(xiàn)為慢性肝炎；當(dāng)HBV進(jìn)入機(jī)體后，機(jī)體不產(chǎn)生的抗體，無臨床癥狀，則為健康帶毒者。目前研究認(rèn)為，無球蛋白血癥的患者（基本上無體液免疫反應(yīng))，不僅可以發(fā)生慢性肝炎，亦可以發(fā)生急性肝炎；有些乙型肝炎患者血清中抗原抗體復(fù)合物的含量與肝細(xì)胞損害的程度不一致，因此，乙型肝炎病毒對(duì)肝細(xì)胞的損害并非完全通過體液免疫反應(yīng)。
2．細(xì)胞免疫反應(yīng)在乙型肝炎發(fā)病中的作用目前研究認(rèn)為，細(xì)胞免疫反應(yīng)是乙型肝炎病毒感染后引起肝細(xì)胞損害的主要機(jī)理。細(xì)胞免疫反應(yīng)是通過殺傷性T細(xì)胞（K細(xì)胞)，自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞)及抗體依賴細(xì)胞毒作用而發(fā)生。近來研究表明，在細(xì)胞免疫反應(yīng)中，靶細(xì)胞抗原包括HBsAg，HBcAg,pre –S1,pre-S2及LSP(肝細(xì)胞膜脂蛋白)等。一般來說，急性肝炎靶細(xì)胞抗原可能主要為HBcAg，pre-S2,慢性活動(dòng)性肝炎可能為HBcAg及LSP。近年來研究表明，HBcAg除位于肝細(xì)胞核內(nèi)，也位于胞漿內(nèi)及胞膜上。HBcAg位于細(xì)胞膜表面，可提供為T細(xì)胞毒的靶抗原，而且血清中抗-HBc可以和特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合在肝細(xì)胞膜上的HBcAg，阻斷T細(xì)胞的攻擊。有人提出，HBcAg的免疫應(yīng)答對(duì)HBV感染有保護(hù)作用。有人研究證明，在肝細(xì)胞膜上有HBcAg 表達(dá)者，細(xì)胞毒試驗(yàn)為陽性，且可被抗-HBc封閉，用抗-HBs無效。這表明位于肝細(xì)胞膜表面的HBcAg為T細(xì)胞的靶抗原。亦有人提出在肝細(xì)胞膜上僅有HBsAg，而未發(fā)現(xiàn)HBcAg或HbeAg，因此認(rèn)為HBsAg也是T細(xì)胞的靶抗原。在細(xì)胞免疫反應(yīng)中，T細(xì)胞要求對(duì)靶細(xì)胞的特異性抗原和組織相容性抗原（HLA)的雙重識(shí)別。HBeAg陽性的乙型肝炎患者，肝細(xì)胞膜上HLA僅為輕度陽性，而抗－HBe陽性患者則顯著增強(qiáng)，提高T細(xì)胞清除感染細(xì)胞的作用，這可能為干擾素抗病毒的療效機(jī)制之一。在細(xì)胞免疫反應(yīng)中，T細(xì)胞除細(xì)胞毒效應(yīng)外，還有淋巴因子效應(yīng)。致敏的淋巴細(xì)胞可以釋放各種淋巴因子，如淋巴毒素、細(xì)胞毒因子、趨化因子、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子、轉(zhuǎn)移因子等。有人發(fā)現(xiàn)淋巴因子可以引起肝細(xì)胞廣泛壞死，呈小葉中央性或中間帶分布。NK細(xì)胞在乙型肝炎發(fā)病機(jī)理中的作用仍不太清楚，亦可能參與細(xì)胞免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié) 作用。由于細(xì)胞免疫反應(yīng)的不同，就出現(xiàn)不同類型的肝炎，表現(xiàn)不同的臨床病理特點(diǎn)。如T細(xì)胞功能正常，感染病毒量多，毒力強(qiáng)，受感染的肝細(xì)胞多而嚴(yán)重，則受到免疫損傷的肝細(xì)胞多而且重，表現(xiàn)為急性重型（暴發(fā)型)肝炎；如果感染病毒量少，毒力較弱，則發(fā)生急性普通型肝炎；如果病毒量很少，毒力很弱，則表現(xiàn)為輕型或亞臨床肝炎。如果T細(xì)胞呈免疫耐受狀態(tài)或機(jī)體免疫機(jī)能缺陷，病毒與宿主共生，病毒在肝細(xì)胞內(nèi)不斷復(fù)制，感染的肝細(xì)胞不發(fā)生免疫損，則表現(xiàn)為無癥狀病毒攜帶者。如果在T細(xì)胞功能不足，免疫反應(yīng)僅能清除部分病毒及部分肝細(xì)胞受到免疫損傷，未被清除的病毒可以反復(fù)感染肝細(xì)胞并進(jìn)行復(fù)制，于是不斷出現(xiàn)肝細(xì)胞的損害，表現(xiàn)為慢性肝炎，特別是慢性活動(dòng)性肝炎。
�。ǘ�)乙型肝炎與自身免疫反應(yīng)
正常人由于T細(xì)胞對(duì)自身抗體系統(tǒng)的調(diào)控，在清除老化或破壞的肝細(xì)胞時(shí)，雖可產(chǎn)生自身抗體，但并不發(fā)生自身免疫性疾病。在慢性肝炎，特別是慢性活動(dòng)性肝炎時(shí)，由于T細(xì)胞免疫機(jī)能缺陷，乙型肝炎抗原（包括HBsAg,HBcAg及HBeAg)與宿主肝細(xì)胞表面或內(nèi)部的蛋白質(zhì)相互作用，形成含自身組織蛋白的抗原，具有較強(qiáng)的免疫原性，可引起持續(xù)的自身免疫反應(yīng)；也可能由于病毒使機(jī)體免疫系統(tǒng)穩(wěn)定性發(fā)生紊亂，細(xì)胞免疫失去調(diào)控，體液免疫反應(yīng)亢進(jìn)，對(duì)宿主的自身組織產(chǎn)生抗體，發(fā)生自身組織免疫反應(yīng)，引起肝細(xì)胞損傷。有研究表明，慢性活動(dòng)性肝炎的患者出現(xiàn)對(duì)肝細(xì)胞表面肝特異性脂蛋白的特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)。有人報(bào)道，根據(jù)肝炎患者肝細(xì)胞上免疫球蛋白的沉積，提示存在與HBsAg無關(guān)的自身免疫機(jī)理。有人認(rèn)為，肝炎患者病毒性損傷可釋放肝特異抗原，使宿主致敏，并使肝損傷持續(xù)存在。因此，自身免疫反應(yīng)在慢性活動(dòng)性肝炎發(fā)病中具有一定的作用。目前已知在慢性活動(dòng)性肝炎患者常出現(xiàn)某些自身免疫現(xiàn)象，如常伴有關(guān)節(jié) 炎、皮疹、腎小球腎炎、慢性甲狀腺炎及干燥綜合癥等自身免疫性疾病，患者血清中IgG、IgA及IgM明顯升高，血清中可查到抗平滑肌抗體、抗核抗體、抗線粒體抗體、抗肝細(xì)胞膜特異性脂蛋白抗體及類風(fēng)濕因子等自身抗體；有15～30%的患者可查到狼瘡細(xì)胞。
