Crohn 病
Crohn病過去又稱肉芽腫性腸炎、節(jié)段性腸炎或局限性腸炎，是病因未明的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，本病與潰瘍性結腸炎統(tǒng)稱為炎癥性腸�。╥nflammatory bowel disease IBD)。病變多見于末段回腸和鄰近結腸，但從口腔至肛門各段消化道均可受累，呈節(jié)段性或跳躍式分布。臨床上以腹痛、腹瀉、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點，可伴有發(fā)熱、貧血、營養(yǎng)障礙以及關節(jié)、皮膚、眼、口腔黏膜、肝臟等腸外損害。本病有終生復發(fā)傾向，重癥患者遷延不愈，預后不良。本病發(fā)病年齡多在15～30歲，但首次發(fā)作可出現(xiàn)在任何年齡組，無性別差異。本病在歐美多見，且有增多趨勢，國內以往認為少見，但近年各地屢有報道。
一、病因和發(fā)病機制
本病病因迄今未明，發(fā)病機制也不清楚，目前認為本病由各因素相互作用所致，主要包括感染、遺傳、免疫等因素。
1. 感染因素 副結核分歧桿菌在 Crohn病中的致病作用一直受到重視，這是因為 Crohn 病呈慢性肉芽腫性炎癥，與分支桿菌在反芻類動物引起的Johne病的病理改變很相似，且有人曾認為Crohn病患者病變組織中分離出分支桿菌。近年采用聚合酶鏈反應直接在病變腸組織中檢出該菌DNA的報道越來越多，然而報道的研究結果很不一致，且目前尚未能證實抗分支桿菌藥物治療對 Crohn病有效，因此尚待進一步研究。麻疹病毒是另一個曾備受關注的病原微生物，有流行病學資料顯示妊娠期患過麻疹母親所生子女Crohn發(fā)病率增高。用透射電鏡、免疫組化及分子生物學方法可在部分患者病變組織中證明麻疹病毒的存在，但近年相反的報道也不少，故尚需進一步研究。近年發(fā)現(xiàn)用轉基因方法造成免疫缺陷的動物模型，在無菌狀態(tài)下不能誘發(fā)與炎癥性腸病相似的腸道病變，提示細菌與執(zhí)業(yè)醫(yī)師Crohn病發(fā)生存在一定關系。一般認為病原微生物、食物及其他抗原均可作為Crohn病的促發(fā)因素，而其中病原微生物最為重要，至于是否存在特異性病原微生物及其作用如何，則尚待進一步研究。
2. 遺傳因素 大量研究資料表明，Crohn病患者親屬發(fā)病率高于普通人群，而該病患者配偶發(fā)病率并不增高。瑞典通過大系列雙胎登記統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)單卵雙胎同胞Crohn病發(fā)病率遠高于雙卵雙胎同胞。在同一國家不同種族間發(fā)病率有顯著差異。上述資料顯示該病發(fā)生可能與遺傳因素有關。目前，多數(shù)學者認為Crohn病符合多基因病的遺傳規(guī)律，是由許多對等位基因共同作用的結果，在一定環(huán)境因素作用下由于遺傳易感性而發(fā)病。
3. 免疫因素 認為Crohn病與免疫反應異常有關的理由是：
3.1 炎癥病變中淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞和肥大細胞增加；
3.2 患者外周血和腸粘膜的T細胞活性增強及免疫反應增高，可檢出自身抗體和循環(huán)免疫復合物；
3.3 本病有多種腸外表現(xiàn)，說明它是一個系統(tǒng)性疾��；
3.4 應用免疫抑制劑或糖皮質激素可緩解疾病。在本病免疫炎癥反應中，免疫系統(tǒng)釋放的細胞因子起著重要作用，已知參與本病免疫炎癥反應的主要細胞因子有IL-1、IL-2、IL-8、TNF-а等。IL-10屬抑炎細胞因子，剔除IL-10基因的動物模型可產生類似Crohn病的腸道病變，提示免疫反應下調機制異�？赡茉诒静“l(fā)病過程中起重要作用。研究認為，這與本病免疫反應中Th細胞占優(yōu)勢，引起免疫反應上調有關。
總的來說，Crohn 病的發(fā)病機制假設為環(huán)境因素（特別是感染因素)作用于遺傳易感者，促發(fā)免疫反應亢進。但目前還不清楚這種過度亢進的免疫反應是抗原持續(xù)刺激抑或免疫調節(jié)異常所致，一般認為以后者為主。
二、病理
本病有淋巴管閉塞、淋巴液外漏、粘膜下水腫、腸壁肉芽腫性炎癥等一系列病理特征。病變同時累及回腸末段與臨近右側結腸者多見，略超過半數(shù)；只涉及小腸者占其次，主要在回腸，少數(shù)見于空腸；局限在結腸者約占10％，以右半結腸為多見，尚可涉及闌尾、直腸、肛門。病變在口腔、食管、胃、十二指腸者少見。受累腸的病變分布呈節(jié)段性，與正常腸曲的分界清楚。
大體形態(tài)上，Crohn病特點為：
1. 非干酪壞死性肉芽腫，由類上皮細胞和多核巨細胞構成，可發(fā)生在腸壁各層和局部淋巴結；
2. 裂隙潰瘍，呈縫隙狀，可深達粘膜下層甚至肌層；
3.腸壁各層炎癥，伴充血、水腫、淋巴管擴張、淋巴組織增生和纖維組織增生。腸壁全層病變至腸腔狹窄可發(fā)生腸梗阻。潰瘍穿孔引起局部膿腫，或穿透至其他腸段器官及腹壁，形成內瘺或外瘺。腸壁漿膜纖維素滲出，慢性穿孔均可引起腸粘連。
三、臨床表現(xiàn)
起病大多隱匿、緩漸，從發(fā)病到確診往往需數(shù)月至數(shù)年。病程呈慢性，長短不等的活動期與緩解期交替，有終生復發(fā)傾向。少數(shù)急性起病，可表現(xiàn)為急腹癥，酷似急性闌尾炎或急性腸梗阻。本病臨床表現(xiàn)在不同病例差異較大，與病變性質、部位、病期及并發(fā)癥有關。
1. 消化系統(tǒng)表現(xiàn)
1.1 腹痛 為最常見癥狀，多位于右下腹或臍周，間歇性發(fā)作，常為痙攣性陣痛伴腹鳴。常于進餐后加重，排便或肛門排氣后緩解。腹痛的發(fā)生可能與腸內容物通過炎癥、狹窄腸段，引起局部腸痙攣有關。腹痛亦可由部分或完全性腸梗阻引起，此時伴有腸梗阻癥狀。出現(xiàn)持續(xù)性腹痛和明顯壓痛，提示炎癥波及腹膜或腹腔內膿腫形成。全腹劇痛和腹肌緊張，可能系病變腸段急性穿孔所致。
1.2 腹瀉 亦為本病常見癥狀之一，主要由病變腸段炎癥滲出，蠕動增加及繼發(fā)性吸收不良引起。腹瀉先是間歇發(fā)作，病程后期可轉為持續(xù)性。糞便多為糊狀，一般無膿血和粘液。病變涉及下段結腸或肛門直腸者，可由粘液血便及里急后重。
1.3 腹部包塊 約見于10％－20％患者，由于腸粘連，腸壁增厚，腸系膜淋巴結腫大，內瘺或局部膿腫形成所致。多位于右下腹與臍周。固定的腹塊提示有粘連，多已有內瘺形成。
1.4 瘺管形成 因透壁性炎性病變穿透腸壁全程至腸外組織器官而成。瘺管形成是Crohn病的臨床特征之一，往往作為與潰瘍性結腸炎鑒別的依據(jù)。瘺分內瘺和外瘺，前者可通向其他腸段、腸系膜、膀胱、輸尿管、陰道、腹膜后等處，后者通向腹壁或肛周皮膚。腸段之間內瘺形成可致腹瀉加重及營養(yǎng)不良。腸瘺通向的組織與器官因糞便污染可致繼發(fā)性感染。外瘺或通向膀胱、陰道的內瘺均可見糞便與氣體排出。
1.5 肛門直腸周圍病變 包括肛門直腸周圍瘺管、膿腫形成及肛裂等病變，見于部分患者，有結腸受累者較多見。有時這些病變可為本病的首發(fā)或突出的臨床表現(xiàn)。
2. 全身表現(xiàn) 本病全身表現(xiàn)較多且較明顯，主要有：
2.1 發(fā)熱 為常見的全身表現(xiàn)之一，與腸道炎癥活動及繼發(fā)感染有關。間歇性低熱或中度熱常見，少數(shù)呈馳張高熱伴毒血癥。少數(shù)患者以發(fā)熱為主要癥狀，甚至較長時間不明原因發(fā)熱之后才出現(xiàn)消化道癥狀。
2.2 營養(yǎng)障礙 由慢性腹瀉、食欲減退及慢性消耗等因素所致。表現(xiàn)為消瘦、貧血、低蛋白血癥和維生素缺乏等。青春期前患者常有生長發(fā)育遲滯。
3. 腸外表現(xiàn) 本病可由全身多個系統(tǒng)損害，因而伴有一系列腸外表現(xiàn)，包括：杵狀指（趾)、關節(jié)炎、結節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、口腔粘膜潰瘍、虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎、小膽管周圍炎、硬化性膽管炎、慢性活動性肝炎等，淀粉樣變性或血栓栓塞性疾病也偶有所見。
四、并發(fā)癥
腸梗阻最常見，其次是腹腔內膿腫，可出現(xiàn)吸收不良綜合癥，偶可并發(fā)急性穿孔或大量便血。直腸或結腸粘膜受累者可發(fā)生癌變。腸外并發(fā)癥有膽石癥，系膽鹽的腸內吸收障礙引起；可由尿路結石，可能與脂肪吸收不良使腸內草酸鹽吸收過多有關。脂肪肝頗常見，與營養(yǎng)不良及毒素作用等因素有關。
五、實驗室和其他檢查
1. 實驗室檢查 貧血常見；活動期周圍血白細胞增高，血沉加快；血清白蛋白常有降低；糞便隱血試驗常呈陽性；有吸收不良綜合癥者糞脂排出量增加并可有相應吸收功能改變。
2. X線檢查 小腸病變作胃腸鋇餐檢查，結腸病變作鋇劑灌腸檢查。X線表現(xiàn)為腸道炎性病變，可見粘膜皺襞粗亂、縱形性潰瘍或裂溝、鵝卵石征、假息肉、多發(fā)性狹窄、瘺管形成等X線征象，病變呈節(jié)段性分布。由于病變腸段激惹及痙攣，鋇劑很快通過而不停留該處，稱為跳躍征；鋇劑通過迅速而遺留一細線條狀影，成為線樣征，該征亦可能由腸腔嚴重狹窄所致。由于腸壁深層水腫，可見填充鋇劑的腸袢分離。
3. 結腸鏡檢查 結腸鏡作全結腸及回腸末段檢查，病變呈節(jié)段性（非連續(xù)性)分布，見縱形潰瘍，潰瘍周圍粘膜正常或增生呈鵝卵石樣，腸腔狹窄，炎性息肉，病變腸段之間粘膜外觀正常。病變處多部位深鑿活檢有時可在粘膜固有層發(fā)現(xiàn)非干酪壞死性肉芽腫或大量淋巴細胞聚集。
因為Crohn病為腸壁全層性炎癥、累及范圍廣，故其診斷往往需要X線與結腸鏡檢查的相互配合。結腸鏡檢查直視下觀察病變，對該病的早起識別、病變特征的判斷、病變范圍及嚴重程度的估計較為準確，且可取活檢，但只能觀察至回腸末段，遇腸腔狹窄或腸粘連時觀察范圍會進一步受限。X線檢查可觀察全胃腸道，顯示腸壁及腸壁外病變，故可與結腸鏡互補，特別是在小腸病變的性質、部位和范圍的確定上仍然是目前最為常用的方法。
六、診斷和鑒別診斷
對中青年患者有慢性反復發(fā)作性右下腹痛或臍周痛與腹瀉、腹塊、發(fā)熱等表現(xiàn)，X線或（及)結腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腸道炎性病變主要在回腸末段與臨近結腸且呈節(jié)段性分布者，應考慮本病的診斷。本病診斷，主要根據(jù)臨床表現(xiàn)和X線檢查與結腸鏡檢查所見進行綜合分析，表現(xiàn)典型者可作出臨床診斷（如活檢粘膜固有層見非干酪壞死性肉芽腫或大量淋巴細胞聚集更支持診斷)，但必須排除各種腸道感染性或非感染性炎癥疾病及腸道腫瘤。鑒別有困難時需靠手術探查獲得病理診斷。WHO提出的Crohn病診斷要點可供參考，見表。
七、鑒別診斷
需與各種腸道感染性或非感染性炎癥性疾病及腸道腫瘤鑒別。應特別注意，急性發(fā)作時與闌尾炎。慢性發(fā)作時與腸結核及腸道淋巴瘤。病變單純累計結腸者與潰瘍性結腸炎進醫(yī)學.全在線payment-defi.com行鑒別。在我國，與腸結核的鑒別至關重要，現(xiàn)分述如下；
1. 腸結核 腸結核多繼發(fā)于開放性肺結核；病變主要涉及回盲部，有時累及鄰近結腸，但不呈節(jié)段分布；瘺管及肛門直腸周圍病變少見；結核菌素試驗陽性等有助與Crohn病鑒別。對鑒別有困難者，建議先行診斷性抗結核治療。有手術指征者可行手術探查，病變腸段與腸系膜淋巴結病理組織學檢查發(fā)現(xiàn)干酪壞死性肉芽腫可獲確診。
2. 小腸惡性淋巴瘤 原發(fā)性小腸惡性淋巴瘤可較長時間局限在小腸，部分患者腫瘤可呈多灶性分布，此時與 Crohn病鑒別有一定困難。如X線檢查見小腸結腸同時受累，階段性分布，裂隙狀潰瘍，鵝卵石征，瘺管形成等有利于Crohn病診斷；如X線檢查見一段腸內廣泛侵蝕，呈較大的指壓痕或充盈缺損，B型超聲或 CT檢查腸壁明顯增厚，腹腔淋巴結腫大，多支持小腸惡性淋巴瘤診斷。小腸惡性淋巴瘤一般發(fā)展較快，必要時手術探查可獲得病理確診。
3. 潰瘍性結腸炎 鑒別要點見表
潰瘍性結腸炎與結腸Crohn病的鑒別
項目 潰瘍性結腸炎結腸Crohn病
癥狀 膿血便多見有腹瀉但膿血便少見
病變分布病變連續(xù) 呈節(jié)段性
直腸受累絕大多數(shù)受累 少見
末段回腸受累 罕見多見
腸腔狹窄少見，中心性 多見，偏心性
瘺管形成罕見多見
內鏡表現(xiàn)潰瘍淺，粘膜彌漫性充血水 縱形潰瘍，伴周圍粘
腫，顆粒狀，脆性增加 膜正�；蝙Z卵石樣改變
活檢特征固有膜全層彌漫性炎癥， 裂隙狀潰瘍，上皮樣
隱窩膿腫，隱窩結構明顯 肉芽腫，粘膜下層
異常，杯狀細胞減少 淋巴細胞聚集，局部炎癥
4. 急性闌尾炎 腹瀉少見，常有轉移性右下腹痛，壓痛限于麥氏點，血象白細胞計數(shù)增高更為顯著，可資鑒別，但有時需剖腹探查才能明確診斷。
5. 其他 如血吸蟲病，慢性細菌性痢疾，阿米巴腸炎，其他感染性腸炎，出血壞死性腸炎，缺血性腸炎，放射性腸炎，膠原性腸炎，白塞病，大腸癌以及各種原因引起的腸梗阻，在鑒別診斷中亦需考慮。
八、治療
治療目的是控制病情活動，維持緩解及防治并發(fā)癥。
1. 一般治療 強調飲食調理和營養(yǎng)補充，一般給高營養(yǎng)低渣飲食，適當給予葉酸、維生素B12等多種維生素及微量元素。研究表明應用要素飲食（完全胃腸內營養(yǎng))，在給患者補充營養(yǎng)同時，還能控制病變的活動性，特別適用于無局部并發(fā)癥的小腸Crohn病。完全胃腸外營養(yǎng)僅用于嚴重營養(yǎng)不良、腸瘺及短腸綜合癥者，應用時間不宜太長。
腹痛、腹瀉必要時可酌情使用抗膽堿能藥物或止瀉藥，合并感染者靜脈途徑給予廣譜抗生素。
2. 藥物治療
2.1 氨基水楊酸制劑 柳氮磺胺吡啶對控制輕、中型患者的活動性有一定療效，但僅適用于病變局限在結腸者。美沙拉嗪能在回腸、結腸定位釋放，現(xiàn)已證明對病變在回腸和結腸者均有效，且可作為緩解期的維持治療用藥。
2.2 糖皮質激素（簡稱激素)是目前控制病情活動最有效的藥物，適用于本病活動期。一般主張使用時初量要足、療程偏長。劑量如潑尼松為30～40mg/d，重者可達60mg/d，病情緩解后劑量逐漸減少至停用，并以氨基水楊酸制劑作長期維持治療。雖然使用激素作維持治療可延長緩解期，但臨床研究證明并不能減少復發(fā)，且長期應用不良反應太大，因此不主張應用激素作長期維持治療。但有相當部分患者表現(xiàn)為激素依賴，每于減量或停藥而復發(fā)，對于長期依賴激素的患者可試加用免疫抑制劑，然后逐步過渡到用免疫抑制劑或氨基水楊酸制劑作維持治療。病情嚴重者可用氫化可的松或地塞米松靜脈給藥，病變局限在左半結腸者可用激素保留灌腸，布地奈德全身不良反應少可選用。
2.3 免疫抑制劑 近年研究確立了免疫抑制劑在Crohn病的應用價值。硫唑嘌呤或巰嘌呤適用于對激素治療效果不佳或對激素依賴的慢性活動性病例，加用這類藥物后可逐漸減少用量乃至停用。劑量為硫唑嘌呤2mg/kg•d或巰嘌呤1.5mg/kg•d，對該類藥顯效時間約需3－6個月，維持用藥一般1～2年�，F(xiàn)在認為上述劑量硫唑嘌呤或巰嘌呤的安全性是可以接受的，嚴重不良反應主要是白細胞減少等骨髓抑制表現(xiàn)。甲氨蝶呤靜脈用藥顯效較硫唑嘌呤或巰嘌呤快，必要時可考慮使用。
2.4 抗菌藥物 某些抗菌藥物如甲硝唑，喹諾酮類藥物應用于本病有一定療效。甲硝唑對有肛周瘺管療效較好，喹諾酮類藥物對瘺有效。上述藥物單獨應用雖有一定療效，但長期應用不良反應大，故臨床上一般與其他藥物聯(lián)合短期應用，以增強療效。
2.5 其他 抗TNF-α單克隆抗體為促炎性細胞因子的拮抗劑，臨床試驗證明對傳統(tǒng)治療無效的活動性Crohn 病有效，重復治療可取得長期緩解，近年已開始用于臨床，對其療效及安全性尚需大量臨床觀察。其他一些新的免疫調節(jié)劑正在臨床研究之中。
3. 手術治療 本病具有復發(fā)傾向，手術后復發(fā)率較高，故手術適應征主要是針對并發(fā)癥，包括完全性腸梗阻、瘺管與膿腫形成、急性穿孔或不能控制的大量出血。應注意，對腸梗阻要區(qū)分炎癥活動引起的功能性痙攣與纖維狹窄引起的機械梗阻，前者經禁食，積極內科治療多可緩解而不需手術；對沒有合并膿腫形成的瘺管，積極內科保守治療亦可使其閉合，合并膿腫形成或內科治療失敗的瘺管才是手術指征。手術方式主要是病變腸段切除。術后復發(fā)的預防至今仍是難題，美沙拉嗪或甲硝唑可減少復發(fā)，宜手術后予長程維持治療。
九、預后
本病可經治療好轉，也可自行緩解。但多數(shù)患者反復發(fā)作，遷延不愈，其中相當部分患者在其病程中因出現(xiàn)并發(fā)癥而手術治療，預后不佳。
