藥理學-授課教案:第四篇 心血管系統(tǒng)藥理

第二十一章  鈣通道阻滯藥

教研室：藥理學教研室  教師姓名：庹勤慧

第一節(jié)  鈣離子和鈣通道

一、鈣離子的生理意義

二、鈣通道的類型

根據(jù)激活方式的不同分為兩類。

（一)受體調控的鈣通道（ROC)

（二)電壓依賴的鈣通道（VDC) L、N、T、P、Q、R6種亞型

三、鈣通道的狀態(tài)

鈣通道有三種功能狀態(tài)即靜息態(tài)、失活態(tài)、開放態(tài)；各狀態(tài)鈣通道對藥物敏感性不同。如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平作用于靜息態(tài)。

四、鈣通道阻滯藥的作用方式

1.作用于鈣通道的不同狀態(tài)；

2.具有頻率依賴性； 3.受體間的相互影響；

五、鈣通道阻滯藥的分類

（一)選擇性鈣拮抗藥

1．苯烷胺類：維拉帕米（verapamil)，加洛帕米，噻帕米等。

2．二氫吡啶類：硝苯地平（nifedipine)，氨氯地平，尼莫地平等。

3．苯硫卓類：地爾硫卓(diltiazem)等。

（二)非選擇性鈣拮抗藥

4．二苯哌嗪類；桂利嗪、氟桂利嗪等。

5．普尼拉明類：普尼拉明等。

6．其他類：哌克西林等。

第二節(jié)  鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應用

一、藥理作用

（一)對心肌的作用

1．負性肌力作用 鈣通道阻滯藥阻滯Ca²⁺內流，降低胞漿內Ca²⁺濃度，故心肌收縮力相應減弱而呈負性肌力作用。由于對動作電位0相沒有影響，雖然影響2相坪臺，但對整個復極過程無明顯影響，即在未明顯影響興奮過程（電活動)的情況下已經(jīng)抑制了心肌收縮力（機械活動)，稱為興奮-收縮脫偶聯(lián)。心肌收縮力減弱時，心臟功能降低，心肌耗氧會相應減少。由于擴血管降壓而導致的后負荷降低，也會顯著降低心臟的氧耗。

2．負性頻率和負性傳導作用  Ca²⁺內流除構成心肌反應細胞動作電位的坪臺相外，也為竇房結和房室結等慢反應細胞的動作電位形成所必需。慢反應細胞的0相除極和4相自動去極主要是由Ca²⁺內流所產生的，故對鈣通道阻滯劑敏感。因而可降低竇房結的自律性，減慢心率，同時減慢房室結的傳導速度，延長有效不應期，從而消除折返激動，故用于治療陣發(fā)性室上性心動過速。二氫吡啶類藥物在整體用藥時，不表現(xiàn)負性頻率和負性傳導作用。

3．對缺血心肌的保護作用  鈣通道阻滯藥能阻滯Ca²⁺內流，阻止鈣超負荷，減少ATP的分解，降低異常代謝物質（包括自由基)在細胞內的堆積，因此對缺血心肌有保護作用。動物實驗證明本類藥物能縮小心肌梗死的范圍并減少梗死時血中酶含量的變化。對心肌缺血再灌流時出現(xiàn)的心律失常，鈣通道阻滯劑也有某種程度的預防作用。鈣通道阻滯劑對心肌缺血的保護作用除以上原因外，還與它們能減少心肌作功、降低氧耗、擴張冠脈增加缺血區(qū)供血及抗血小板聚集等有關。

（二)對血管的作用  鈣通道阻滯藥通過其阻滯細胞膜上的慢通道而減少Ca²⁺內流，因而能促使血管平滑肌舒張，對動脈平滑肌的舒張作用尤其明顯，使外周阻力降低，降壓作用明顯。本類藥物對大小冠脈均有擴張作用，并改善側支循環(huán)，其增加冠脈流量的作用以雙氫吡啶類最強。尤其當冠脈處于收縮狀態(tài)時，這種舒張作用更為明顯。所以其對以冠脈痙攣為主的變異型心絞痛效果尤其良好。由于本類藥物在降低冠脈阻力的同時，還能減輕心臟的后負荷，及減少心臟做功，從而改善了心肌對氧的供求關系，故對其它類型的心絞痛也有效。

本類藥物也舒張腦、腎、腸系膜及肢體血管，用于治療腦血管和周圍血管痙攣性疾病。對靜脈的作用小于對動脈的作用，故一般不增加靜脈容量。

（三)對其他平滑肌的作用  鈣通道阻滯藥可明顯松弛支氣管，較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。對支氣管還能減少組胺釋放和LTD₄的合成，減少支氣管粘液的分泌，故防治哮喘有效。

（四)改善組織血流的作用  

1．抑制血小板聚集   鈣通道阻滯藥可影響第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。

2．增加紅細胞的變形能力，降低血液粘滯度

（五)其他作用

1． 抗動脈粥樣硬化作用

鈣通道阻滯藥通過如下環(huán)節(jié)抗地脈粥樣硬化☺減少細胞內Ca²⁺超載；☺ 抑制平滑肌細胞基因表達；☺ 抑制平滑肌細胞遷移和增殖；☺抑制HMG-CoA還原酶，增加LDL受體，降低膽固醇水平；☺抑制細胞外基質形成

2．抑制內分泌腺的作用

二、體內過程

口服后，它們在胃腸道的吸收很快而完全，且首關消除明顯，生物利用度較低，血漿蛋白結合率均高。主要由肝代謝，代謝產物經(jīng)腎排泄。

四、臨床應用

（一)心血管系統(tǒng)疾病

1、高血壓 鈣拮抗藥通過減少細胞內鈣離子含量而松弛血管平滑肌，進而降低血壓。鈣拮抗藥品種繁雜，結構各異。從化學結構上可將其分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類。前者對血管平滑肌具有選擇性，較少影響心臟，作為抗高血壓藥常用的有硝苯地平、尼群地平和尼卡地平等�？捎糜谳p、中、重度高血壓及高血壓危象的治療，尤其適用于高血壓合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺疾患者。對嚴重高血壓可合用血管緊張素轉化酶抑制藥。

2、心絞痛

（1)穩(wěn)定型心絞痛

（2)不穩(wěn)定型心絞痛

（3)變異型心絞痛：鈣通道阻滯藥直接緩解冠脈痙攣，同時改善血液流變學，降低心肌耗氧，是治療的首選藥。

3．心律失常  鈣拮抗藥ver、dil治療陣發(fā)性室上性心動過速及后除極、觸發(fā)活動所致的心律失常有良好效果；還可治療房顫和房撲，有效地拮抗洋地黃所致的心律失常，或由于冠狀動脈痙攣所致的室性心動過速和室顫。Nif具有反射性加速心率的作用，因此不用于治療心律失常。

4．肥厚性心肌病  ver及氨氯地平可逆轉左室肥厚，明顯減輕左室重量。

5．慢性心功能不全  長效鈣拮抗藥氨氯地平治療CHF已取得較好的效果。

（二)腦血管疾病  尼莫地平、氟桂嗪等可預防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣，減少神經(jīng)后遺癥及病死率，治療短暫性腦缺血、腦栓塞及腦血管痙攣等。

（三)其他 雷諾病時由寒冷及情緒激動引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除，常用硝苯地平、尼莫地平。此外，對支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、早產、痛經(jīng)等也有效。其他還有一些潛在的臨床應用，如動脈粥樣硬化、食管賁門失弛緩癥、偏頭痛、間歇性跛行、腦卒中、勃起障礙、醛固酮增高、尿失禁、慢性阻塞性肺疾患、癲癇、耳鳴、眩暈等。

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教  案  尾  頁

小  結

1.   了解鈣通道阻滯藥的分類及代表藥物；

2.熟悉鈣通道阻滯藥的藥理作用和用途；

復習思考題

1. 簡述鈣通道的三種功能狀態(tài)及鈣拮抗藥對其作用。

2. 試述鈣通道的類型和鈣拮抗藥分類？

3. 哪一種藥對腦血管有選擇性擴張作用？

4. 鈣拮抗藥對心絞痛和心律失常的作用特點如何？

課后分析（學生反映、經(jīng)驗教訓、改進措施)：

第二十二章  抗心律失常藥

教研室：藥理學教研室  教師姓名：庹勤慧

第一節(jié) 心律失常的電生理學基礎

心律失常是心動頻率和節(jié)律的異常�？煞譃閮深悾�即緩慢型：包括心動過緩，傳導阻滯等。用阿托品或異丙腎上腺素治療。過速型：包括房性早搏、房性心動過速、心房顫動、心房撲動、陣發(fā)性室上性心動過速、室性早搏、室性心動過速及室性顫動等，本章重點討論的是快速心律失常的藥物。心律失常發(fā)生的原因可由沖動形成障礙及沖動傳導障礙或二者兼有所引起。

一 正常心肌電生理

1.動作電位時程

正常心肌在靜息時，膜內負于外約為一90mV，處于極化狀態(tài)。心肌細胞興奮時，形成動作電位（AP)。分為5個時相：

0相：快速除極相，是鈉離子內流所致；

1相：快速復極相，由鉀短暫外流所致；

2相：平臺期，又稱緩慢復極相，由鈣及少量鈉內流及鉀外流所致；

3相：快速復極末期，由鉀外流所致；

4相：靜息期。

4相，非自律細胞的膜電位維持在靜息水平，而自律細胞則為自發(fā)性舒張期除極 ；慢反應細胞4相是一種鈣內流的去極化電流，快反應細胞4相是一種鈉內流的去極化電流。

2. 心肌細胞電生理特性

（1)自律性：4相自動去極化。

（2)傳導性：a膜電位水平b 0相去極速率

（3)有效不應期（ERP)數(shù)值大，心肌不起反應的時間延長不易發(fā)生快速型心律失常

二、心律失常發(fā)生的電生理學機制

1. 沖動形成障礙

（1)自律性異常：是引起心律失常的主要原因之一，正常時，心肌受自律性較高的竇房結起搏細胞啟動全心活動。自律細胞4相自發(fā)性除極速率加快或最大舒張電位變小或閾電位變大均可使沖動形成增多而引起快速性心律失常。

（2)后除極和觸發(fā)活動：是引起心律失常的一個重要因素，后除極是在一個動作電位中繼0相除極后所發(fā)生的除極，其頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動，膜電位不穩(wěn)定，容易引起異常波動發(fā)生，易引起觸發(fā)活動。根據(jù)后除極發(fā)生的時間不同，可將其分為早后除極（ EAD)和晚后除極（DAD)。EAD發(fā)生在完全復極之前的2相或3相中，主要由Ca²⁺  內流增多所引起；因膜電位不穩(wěn)定而產生振蕩。DAD是發(fā)生在動作電位完全或接近完全復極時的一種短暫的振蕩性除極，系Ca²⁺過多而誘發(fā)Na⁺短暫內流、洋地黃中毒等原因所致。

2. 沖動傳導障礙

（1)單純性傳導障礙：包括傳導減慢，傳導阻滯及單向傳導阻滯。

（2)折返激動：指一個沖動沿著曲線的環(huán)形通路返回到其起源的部位，并可再次激動而繼續(xù)向前傳播的現(xiàn)象。是引起心律失常的重要原因之一。如單次折返在心電圖上表示早搏，連續(xù)發(fā)生者可引起陣發(fā)性室上性或室性心動過速。如單個微折返同時發(fā)生，則可引起心房或心室的撲動和顫動。產生折返激動必須具備幾個條件：一是解剖上或功能上具有的環(huán)形通路，通路的長度大于沖動的“波長”；二是單向阻滯，有折返通路的存在；三是傳導速度減慢，使原己興奮的心肌的不應期巳過。

第二節(jié)抗心律失常藥的基本作用機制和分類

一 抗心律失常藥物的基本作用機制

（一)降低自律性：通過增加最大舒張電位，或減慢4相自動除極速率，或上移閾電位等。

（二)減少后除極與觸發(fā)活動：1、減少早后除極；2、減少晚后除極。

（三)改變膜反應性而改變傳導性，終止或取消折返激動。

1、增強膜反應性加快傳導，取消單向傳導阻滯，終止折返激動。

2、降低膜反應性減慢傳導，變單向阻滯為雙向阻滯而終止折返激動。

（四)延長不應期終止及防止折返的發(fā)生，影響不應期的三種情況。

1、延長APD、ERP，而以延長ERP更為顯著，為絕對延長ERP。

2、縮短APD、ERP而以縮短APD更為顯著，為相對延長ERP。

3、使相鄰細胞不均一的ERP趨向均一化。

二、抗心律失常藥的分類 五類

I類藥：鈉通道阻滯藥，根據(jù)阻鈉通道情況又分為I_A、I_B、I_C類。

I_A類 適度阻鈉，代表藥有奎尼丁、普魯卡因胺

I_B類 輕度阻鈉，代表藥有利多卡因、苯妥英鈉。

I_C類 重度阻鈉，代表藥有氟卡尼、普羅帕酮。

II類藥：β-腎上腺素受體阻斷藥。代表藥為普萘洛爾

III類藥：延長動作電位時程藥。代表藥為胺碘酮

IV類藥：鈣拮抗藥。代表藥為維拉帕米

V其他類藥：腺苷。

 第三節(jié) 常用抗心律失常藥

一、I類藥—鈉通道阻滯藥   中度阻鈉內流

（一)I_A類藥

奎尼丁(quinidine)

[藥理作用]抑制心肌細胞膜上Na⁺、K⁺通道。

1、降低自律性－減少異位起搏細胞4相Na⁺內流；

2、減慢傳導－抑制O相Na⁺內流；

3、延長有效不應期－抑制K⁺外流。

4、其他：抗M膽堿受體、阻斷α受體、大量抑制心臟和抑制Ca²⁺。

[體內過程]

口服吸收快、安全、生物利用度80%，心肌中藥物濃度為血漿的10倍，與血漿結合率為80%，10-20%原形腎排出。

[臨床應用] 廣譜抗心律失常藥

1、房顫、房撲復律治療。

2、轉復和預防室上性、室性心動過速。

3、頻發(fā)性室上性和室性早搏。

[不良反應] 多、安全范圍窄

1、金雞納反應：表現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2、心血管方面反應：低血壓、傳導阻滯等。

3、奎尼丁暈厥（syncopy)：突然出現(xiàn)意識喪失，伴有驚厥，出現(xiàn)陣發(fā)性室性心動過速、室顫、心臟停搏；原因：尖端扭轉型室性心動過速（torsadesde pointes,Tdp)；搶救：靜滴異丙腎上腺素或注射阿托品；靜脈補鉀、補鎂；電復率治療；應用原則：在有搶救條件的醫(yī)院；有經(jīng)驗的醫(yī)師；征得病人同意；

（二)I_B類藥物  輕度阻鈉

利多卡因(lidocaine)

[藥理作用] 選擇性作用于希－浦氏纖維，抑制Na⁺內流，促進K⁺外流。

1、在極低濃度時能減慢浦肯野纖維自律性，提高心室致顫閾。

2、治療量時對浦肯野纖維傳導無明顯影響：（1)在心肌缺血時傳導明顯減慢；（2)血K⁺降低時，促進K⁺外流，引起超極化，可加速傳導。

3、大劑量時則減慢傳導，甚至出現(xiàn)完全傳導阻滯。

4、相對延長有效不應期：有利消除折返激動，促進3相K⁺外流。

[臨床應用] 只用于室性心律失常，是安全有效的藥物。

1、首選于急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心動過速及心室顫動。

2、器質性心臟病引起的室性心律失常，如洋地黃中毒、外科手術，特別是危急病例者。

[體內過程]

1、首關消除明顯，不宜口服。

2、T_1/2 2h。

[不良反應] 較輕

（1)神經(jīng)系統(tǒng)反應，如頭昏、興奮、激動、嗜睡、語言與吞咽障礙、視力模糊、肌肉抽動等。

（2)心血管反應，心率減慢，竇性停搏，房室傳導阻滯，血壓下降；驚厥、心臟驟停。

（3)II、III度房室傳導阻滯病人禁用

苯妥英鈉(phenytoinsodium)

[特點及應用]

1、作用、用途、不良反應似利多卡因，但不抑制傳導。

2、能與強心苷競爭Na⁺-K⁺-ATP酶，抑制強心苷中毒所致的晚后除極及觸發(fā)活動。

3、主用于強心苷中毒所致的室性心律失常和伴有房室傳導阻滯的室上性心動過速及其他原因引起的室性心律失常。

美西律(mexiletine)

[特點及應用]

作用、用途均與利多卡因相似，可口服、作用持久、安全范圍窄，不首選。

（三)I_C類：氟卡尼、恩卡尼、勞卡尼，重度阻鈉，明顯抑制傳導，對復極影響小。降低浦肯野纖維自律性，延長ERP。由于病死率高，一般不用，只用于危及生命的室性心動過速。

普羅帕酮（propafenone,心律平)

[特點及應用]

1、能降低浦肯野纖維及心室肌自律性，傳導減慢，延長ERP和APD。還阻斷β受體和阻滯Ca⁺⁺通道。

2、用于室上性及室性早搏、心動過速及預激綜合征等。

3、心血管反應嚴重：可致心律失常，如傳導阻滯，竇房結功能障礙，加重心衰等。

二、II類藥—β腎上腺素受體阻斷藥

普萘洛爾（propranolol,心得安)

[藥理作用]

1.降低竇房結、心房、浦肯野纖維的自律性，運動及情緒激動時作用更明顯；降低兒茶酚胺所致的晚后除極從而防止觸發(fā)活動；

2.高濃度有膜穩(wěn)定作用，減慢房室結及浦肯野纖維傳導速度；

3.延長有效不應期

【臨床應用】室上性心律失常

1.交感興奮、甲亢、嗜鉻細胞瘤引起的代謝過高所致心動過速效好；

2.房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動過速，與強心苷、鈣拮抗劑合用；

3.  心肌梗死、梗阻性肥厚型心肌病。

【不良反應及藥物相互作用】見第11章

美托洛爾(metoprolol)

[特點及應用]

1、選擇性β₁受體阻斷藥，作用似普萘洛爾較弱對兒茶酚胺誘發(fā)的室性、室上性心律失常療效較好。

2、主用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死等引起的嚴重心律失常。

艾司洛爾(esmolol)

為短效β受體阻斷藥，主用于室上性心律失常，可減慢心房纖顫和心房撲動的心室率，減少心肌耗氧量，縮小心肌梗死面積。

三、III類藥—選擇性延長復極的藥物

胺碘酮（amiodarone,乙胺碘呋酮)

廣譜、安全、有效、持久。

[藥理作用] 阻滯Na⁺、K⁺通道。阻斷α、β受體及T₃、T₄與其受體結合。

1、降低竇房節(jié)和浦氏纖維的自律性。抑制Na⁺、K⁺通道，阻斷β有關。

2、減慢房室結和浦氏纖維的傳導速度。心室>心房作用。

3、延長心房肌和浦氏纖維的APD和ERP，與抑制K⁺、對抗T₃、T₄與受體結合有關。

4、松弛血管平滑肌、擴張冠狀A、降低外周阻力、降低心肌耗氧量，保護缺血心肌。

[臨床應用]各種室上性及室性心律失常均有很好療效。

[體內過程]口服給藥作用慢而持久，服藥一周后才出現(xiàn)作用；有明顯個體差異。

[不良反應]與劑量、給藥時間成正比。

1、過量主要是心動過緩，也有尖端扭轉型室性心動過速、室顫。

2、長期用角膜微粒沉淀，面部色素沉著，嚴重而又罕見為肺間質纖維化改變。

3、對碘過敏不用，久用應檢查甲狀腺功能，測T₃、T₄血濃度。

索他洛爾(sotalol)

[特點及應用]

1、為選擇性阻斷鉀通道藥，非選擇阻斷β受體。

2、延長APD、ERP對傳導無影響。

3、用于各種心律失常。

4、不良反應發(fā)生率較低，也可引起尖端扭轉型心動過速及其他心血管反應癥狀。

三、IV類藥—鈣拮抗藥（窄譜)：

主用于室上性心動過速。常用維拉帕米(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem)

[藥理作用]阻斷Ca²⁺通道

1、降低自律性－抑制慢反應細胞，4相舒張期除極速率。

2、減慢傳導－抑制動作電位0相最大上升速率和振幅。

3、延長ERP，消除折返。

4、阻斷α受體及擴張冠狀動脈及外周血管，減輕心臟負荷、耗氧↓。

[臨床應用]

1、iv治療陣發(fā)性室上性心動過速，效果極佳、首選。

2、房顫、房撲可減慢心室率有良效。

3、房性心動過速。

[不良反應]

iv快，引起心動過緩，傳導阻滯，血壓下降等。

五、其他類藥

腺苷(adenosine)

[特點及應用]

1、腺苷激活腺苷受體→激活與G蛋白偶聯(lián)的K⁺通道；K⁺外流↑→細胞超極化→自律性降低。

2、cAMP↑，不應期延長，傳導減慢，抑制早后、晚后除極。

3、擴張血管，抑制缺血區(qū)Ca²⁺內流，增加能量產生。

4、用于陣發(fā)性室上性心動過速。（含尖端扭轉性心速)。

六、抗心律失常藥用藥原則

1.先單獨用藥，然后聯(lián)合用藥；

2.以最小劑量獲得滿意的臨床效果；

3.先考慮降低其致命的危險性，再考慮盡量消除癥狀；

4.充分注意藥物的不良反應，特別是致心律失常作用。

七、快速型心律失常的藥物選用

（一)竇性心動過速：β^-R阻斷藥，也可用維拉帕米。

（二)心房纖顫，心房撲動

1、轉為竇性心律用：奎尼丁（先用強心苷)或與β受體阻斷藥合用。

2、預防復發(fā)：單用胺碘酮。

3、控制心頻率用強心苷或加用維拉帕米或β^-R阻斷藥。

（三)室性早搏：首選β^-R阻斷藥、維拉帕米、胺碘酮、次選奎尼丁。

（四)陣發(fā)性室上性心動過速：興奮迷走神經(jīng)，維拉帕米，普萘洛爾，胺碘酮。

（五)室性早搏；首選普魯卡因胺，美西律，妥卡尼，急性心肌梗死引起用利多卡因，強心苷中毒用苯妥英鈉。

（六)陣發(fā)性室性心動過速；利多卡因，普魯卡因胺，美西律。

（七)心室纖顫：利多卡因、普魯卡因胺。

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小  結

1． 抗心律失常藥物對心肌電生理的共同作用。

2．快速型心律失常的藥物選用。

復習思考題

1、奎尼丁的電生理作用是什么？奎尼丁暈厥如何搶救？

2、治療強心苷中毒所致快速型心律失常的最佳藥物是什么？急性心肌梗死引起的室性心律失常的首選藥物是什么？陣發(fā)性室上性心動過速的最好藥物是什么？

3、折返激動與心律失常的關系如何？

4、抗心律失常藥分為哪幾類？各類包括哪些藥物？

5、抗心律失常藥物共同的作用是什么？

課后分析（學生反映、經(jīng)驗教訓、改進措施)：

第二十四章  利尿藥和脫水藥

教研室：藥理學教研室  教師姓名：庹勤慧

第一節(jié)  利尿藥

一、 利尿藥作用的生理學基礎

腎小管的重吸收是影響終尿量的主要因素。目前常用的利尿藥就是直接作用于腎小管，減少它對水和電解質的重吸收而發(fā)揮利尿作用的。與利尿藥作用關系最密切的是NaHCO₃、NaC1的重吸收。

圖24-1  腎小管轉運系統(tǒng)及利尿藥和脫水藥的作用部位。

① 乙酰唑胺  ②袢利尿藥  ③噻嗪類  ④醛固酮拮抗藥

 （一)近曲小管  原尿中約85％NaHCO₃、40％NaC1通過近曲小管特定的轉運系統(tǒng)被重吸收，60％的水被動重吸收以維持近曲小管液體滲透壓的穩(wěn)定。此為再吸收的主要部位，一些藥物雖然可抑制近曲小管的再吸收，但近曲小管本身及以下各段均可出現(xiàn)代償性再吸收增多的現(xiàn)象，不會產生明顯的利尿作用。故目前尚無高效的作用于近曲小管的藥物。碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺是目前唯一作用于近曲小管的利尿藥，但由于利尿作用弱，且易導致代謝性酸中毒，現(xiàn)已少用。

 （二)髓袢升支粗段髓質和皮質部  該段功能與利尿作用關系密切。原尿中30%-35%的Na⁺依賴于管腔膜側存在的K⁺-Na⁺-2Cl^－ 共同轉運系統(tǒng)被再吸收，對水卻沒有通透性。因此，當原尿流經(jīng)該段時，滲透壓逐漸降低，此為腎對尿的稀釋功能。而轉運到髓質間液的NaCl在逆流倍增作用下，與尿素一起共同形成髓質高滲區(qū)。當尿液流經(jīng)集合管時,在抗利尿激素的調節(jié)下,大量的水被重吸收,使尿液濃縮,這是腎臟對尿液的稀釋功能。同時，在細胞內蓄積的K⁺擴散返回管腔，形成K⁺的再循環(huán)，造成管腔內正電位，驅動Mg²⁺和Ca²⁺的重吸收。因此，高效利尿藥可抑制該部位對NaCl的再吸收，一方面降低腎臟的稀釋功能，另一方面由于髓質高滲區(qū)無法維持而降低了腎臟的濃縮功能，引起強大的利尿效應。在增加NaCl的排出的同時，也增加Ca²⁺、Mg²⁺的排出。而中效利尿藥只抑制髓袢升支粗段皮質部對NaCl的再吸收，只降低腎臟的稀釋功能，而不影響腎臟的濃縮功能，產生中度的利尿效應。

  （三) 遠曲小管 濾液中約10%的NaCl在遠曲小管被重吸收，主要通過Na⁺-Cl^- 共同轉運子（Na⁺-Cl^- cotransporter )。與升支粗段一樣遠曲小管相對不通透水，NaCl的重吸收進一步稀釋了小管液。 噻嗪類利尿藥通過阻斷Na⁺-Cl^-共同轉運子而產生作用。另外，Ca²⁺通過頂質膜上的Ca²⁺通道和基側質膜上的Na⁺-Ca²⁺ 交換子（Na⁺-Ca²⁺ exchanger)而被重吸收，甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH)可以調節(jié)這個過程。

（四)集合管 集合管重吸收原尿中2％～5％的NaCl，重吸收的機制與其他節(jié)段不同。主細胞頂質膜通過分離的通道轉運Na⁺和排出K⁺，進入主細胞內的Na⁺通過基側質膜的Na⁺-K⁺-ATPase轉運進入血液循環(huán)。由于Na⁺進入細胞的驅動力超過K⁺的分泌，因而Na⁺的重吸收要超過K⁺的分泌，可產生顯著的管腔負電位。該負電位驅動Cl^-通過旁細胞途徑吸收入血。作用于集合管上游的利尿藥如果增加Na⁺的排出，則將促進集合管K⁺的分泌。螺內酯、氨苯蝶啶等作用于該部位，對抗醛固酮的作用，排Na⁺留K⁺而致利尿，又稱留鉀利尿藥。

二、常用的利尿藥

（一)高效利尿藥

呋塞米（furosemide, 速尿)，依他尼酸（etacrynic acid,利尿酸)， 布美他尼(bumetanide)

[作用部位] 髓袢升支粗段髓質部和皮質部

[作用機制]特異性的與Cl^－競爭K⁺-Na⁺-2Cl^－ 共同轉運系統(tǒng)的Cl^－結合位點，抑制NaCl的重吸收，產生強大的利尿效應。

[藥理作用] 1.利尿  尿量增加，Cl^－、K⁺ 、Na⁺、Mg²⁺、Ca²⁺排泄增加。

2.擴張腎血管，增加腎血流量。

3.擴張小動脈，減輕心臟負荷和肺水腫。

[體內過程] 口服、靜脈給藥均可。主要經(jīng)近曲小管有機酸分泌機制分泌，隨尿以原形排泄。約1/3隨膽汁排出，反復給藥不易在體內蓄積。吲哚美辛和丙磺舒可競爭有機酸分泌機制，減弱其利尿作用。

[臨床應用] 1.嚴重水腫，經(jīng)其他治療無效時，可選用高效利尿藥。

2.急性肺水腫合并腦水腫首選高效利尿藥

⑴　利尿 → 血容量減少 → 回心血量減少→ 心臟前負荷降低。

⑵　擴張小動脈 → 心臟后負荷降低。

⑶　擴張肺血管 → 肺滲出減少 → 肺淤血減輕。

3.急慢性腎功能衰竭

4.高鈣血癥  促進Ca²⁺排泄。

5.某些藥物或毒物中毒  如水楊酸類、溴化物等，可加速它們從尿中的排泄。

1.  [不良反應]1.水、電解質紊亂  如低血鉀、低血鈉等，常為過度利尿引起。故心衰病人應用強心苷時以及易發(fā)生肝昏迷患者，在合并應用高效利尿藥時，要特別注意補鉀。

2.  耳毒性  可能與藥物引起內耳淋巴液電解質成分改變而損傷耳蝸管基底膜毛細胞有關，呈劑量依賴性。應避免和其他具有耳毒性的藥物合用。依他尼酸最甚，故少用。布美他尼的耳毒性最小，對聽力有缺陷及急性腎衰者宜選用。

3.  高尿酸血癥 與尿酸競爭有機酸分泌機制，使尿酸排泄減少。

4.胃腸道反應。

（二)中效利尿藥：氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide)，

氯噻酮（chlortaliton, 氯酞酮)

[作用部位]遠曲小管近端。

[作用機制] 同速尿。

[藥理作用]

 1.利尿  尿量增加，Cl^－、K⁺ 、Na⁺排泄增加，但Ca²⁺排泄減少，因可提高促進遠曲小管PTH調節(jié)的Ca²⁺重吸收過程，而減少尿Ca²⁺含量，減少Ca²⁺在管腔中的沉積。故可治療特發(fā)性高尿鈣癥伴尿結石。

2.抗尿崩癥

⑴抑制PDE→ 細胞內cAMP增加→ 遠曲小管對水的通透性增加�！�

⑵排出增加→ 血漿晶體滲透壓降低→ 口渴感減輕→ 飲水減少→ 尿量減少

故氫氯噻嗪的抗尿崩癥作用是在用藥兩天排除大量NaCl后開始出現(xiàn)。

 3.降壓作用  詳見26章

[體內過程] 同速尿

[臨床應用] 1.水腫  為輕度心性水腫的首選藥。

2.高血壓 

3.尿崩癥、特發(fā)性高尿鈣癥伴尿結石等。

[不良反應] 1.水、電解質紊亂。 

2.潴留現(xiàn)象  高鈣血癥、高尿酸血癥等，痛風者慎用。

3.代謝變化  可導致高血糖、高脂血癥。可使糖尿病病人以及糖耐量中度異常的病人血糖升高，可能是因其抑制了胰島素的分泌以及減少組織利用葡萄糖。糾正低血鉀后可部分翻轉高血糖效應。本類藥物可使血清膽固醇增加5％～15%，并增加低密度脂蛋白。糖尿病、高脂血癥患者慎用。

4. 過敏反應  本類藥物為磺胺類藥物，與磺胺類有交叉過敏反應。

常用的中效能利尿藥劑量和藥理特性比較

（三)低效利尿藥：螺內酯(spironolactone，安體舒通)，氨苯蝶啶（triamterene,三氨蝶啶)，阿米洛利（amiloride)

[作用部位] 遠曲小管及集合管。

[作用機制]螺內酯：競爭性醛固酮拮抗劑，競爭醛固酮受體，抑制Na⁺-K⁺交換，保K⁺ 排Na⁺利尿。其利尿作用和體內醛固酮的濃度有關。

氨苯蝶啶：直接抑制Na⁺-K⁺交換。其利尿作用和體內醛固酮的濃度無關。

[臨床應用] 1. 與高、中效利尿藥合用，防止低血鉀。

  2. 肝性、腎性水腫  常伴有繼發(fā)性醛固酮增多。

四、脫水藥

甘露醇（mannitol)、山梨醇（sorbital)、葡萄糖（50%)、尿素(urea)

[特點]：①靜脈注射后不易通過毛細血管進入組織

②易經(jīng)腎小球濾過

③不易被腎小管再吸收

④在體內不被代謝

[藥理作用]  1.脫水 須快速靜脈給藥，以迅速提高血漿滲透壓，發(fā)揮脫水作用。

2.利尿 稀釋血液增加腎小球濾過率，間接抑制K⁺-Na⁺-2Cl^－ 共同轉運系統(tǒng)，擴張腎血管，增加腎血流量。

[臨床應用]：1.腦水腫—首選甘露醇  2.青光眼   3.預防急性腎衰

[不良反應]：血容量迅速增加，慢性心功不全者慎用。

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小  結

1． 呋噻米的藥理作用、作用部位、作用機制、臨床應用和不良反應。

2． 氫氯噻嗪的藥理作用、作用部位、作用機制、臨床應用和不良反應。

3. 甘露醇的作用及臨床應用。

復習思考題

1.呋塞米的利尿作用機理是什么？不良反應有哪些？如何避免？

2.高中效兩類利尿藥的共同點與區(qū)別分別是什么？

3.糖尿病的病人不宜用哪種利尿藥？尿崩癥選何藥？

課后分析（學生反映、經(jīng)驗教訓、改進措施)：

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教研室：藥理學教師姓名：謝志忠

【教案】

第二十五章  抗高血壓藥

目的要求：

1、掌握利尿藥、β受體阻斷劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑在高血壓中的藥理作用、應用和不良反應。
2、熟悉高血壓藥的分類；可樂定、哌唑嗪、硝普鈉、肼苯噠嗪等的藥理作用、應用和不良反應；

3、了解高血壓患者的用藥原則及合并不同并發(fā)癥時合理用藥。

教學時數(shù)： 3學時

重點難點：

 1、教學重點：常用抗高血壓藥，如利尿藥、血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體（AT1)阻斷藥、β受體阻斷劑、鈣拮抗劑的降壓作用特點、作用機制及臨床用途。

2、教學難點：抗高血壓藥的作用機制。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織建議以及中國高血壓防治指南起草委員會制定的中國高血壓防治指南（2000), 高血壓病的診斷標準：成人一般SBP＞140 mmHg， DBP＞90mmHg即可定為高血壓。高血壓病的形成機制目前尚不十分清楚，比較公認的如：（1)遺傳學說；（2)交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮；（3)RAAS系統(tǒng)的激活；（4)高鹽飲食等。目前針對高血壓的治療措施主要包括：非藥物治療：① 合理膳食：限鈉、限酒、戒煙、多食蔬菜、水果，少食脂肪；② 減輕體重；③ 合理運動；（2)藥物治療：①利尿降壓藥；②ACEI及AT1受體阻斷藥；③鈣拮抗劑；④β受體阻斷藥；⑤交感神經(jīng)抑制藥(包括中樞性抗高血壓藥，神經(jīng)節(jié)阻斷藥,抗NA能神經(jīng)末梢藥,腎上腺素受體阻斷藥等)；⑥擴血管藥(包括直接擴血管藥,鉀通道開放藥及其他擴血管藥)。

第一節(jié)  常用抗高血壓藥

一. 利尿降壓藥: 常用噻嗪類(thiazides)

具有價格低廉、降壓作用可靠，耐受性良好的特點。

降壓機制：

初期：利尿排鈉使血容量下降； 

長期：使體內輕度缺Na+, Na+-Ca2+交換¯, 血管壁細胞內Ca2+含量¯, 血管平滑肌舒張, 且對縮血管物質的反應性¯。

臨床應用：為基礎降壓藥，一線藥物。

單用治療輕度高血壓，常與其它降壓藥合用治療中、重度高血壓。

不良反應：電解質、脂質代謝紊亂，如低Na+、K+，高脂，降低糖耐量

氫氯噻嗪

【藥效學】 氫氯噻嗪 12.5-25.0 mg/天，可使多數(shù)病人達到抗高血壓的作用。

加大劑量，心血管病的發(fā)生率和死亡率增加。

【不良反應】
陽萎、痛風、 低鉀， 缺鉀促發(fā)兩種室性心律失常。
尖端扭轉型心律失常
心室顫動

增加高脂血癥。
增加糖尿病人的血糖，—— 不宜用于有糖尿病的高血壓病人。

二．ACEI及AT₁阻斷藥 (angiotensin converting enzyme inhibitors andangiotensin type 1 receptor antagonist)

㈠ACEI   是當前評價最高的降壓藥，也用于慢性心功能不全。國內常用卡托普利（captopril)、依那普利(enalapril)等.

降壓機制：

1.抑制ACE活性——①使血漿中血管緊張素Ⅱ減少；②使緩激肽的降解減少，緩激肽通過血管內皮細胞釋放PGI2和NO；③ 外周阻力下降，無反射性心率加快，腎血流量增加，腦血流量和冠脈流量保持正常；④抑制ACE，使AngⅡ減少，抑制原癌基因c-myc、c-fos的表達，防止或逆轉高血壓患者左室心肌肥厚和動脈血管平滑肌的增生，防止動脈硬化。⑤減少醛固酮的分泌；⑥糖尿病腎病患者：抑制重構，可推遲或防止糖尿病腎病的發(fā)展，降低腎小球對蛋白的通透性，使尿蛋白減少，腎功能改善。

降壓特點：

1.適用于各型高血壓，降壓而不伴反射性心率加快

2.長期應用不引起電解質、脂代謝障礙

3.可逆轉血管壁增生和心肌肥厚

4.能改善生活質量，降低病死率。

5.可降低糖尿病、腎病患者的腎小球損傷；

臨床應用：單用或合用其它降壓藥，治療輕、中、重度高血壓及腎性高血壓。

不良反應：較少，常見刺激性干咳，發(fā)生率10%-20%；最嚴重的是血管神經(jīng)性水腫。孕婦、腎動脈狹窄、高血鉀患者禁用。

㈡AT₁阻斷藥  洛沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)

藥理作用：選擇性阻斷AT1受體，抑制AngII的效應，還能逆轉肥大的心室細胞。與ACEI相比：1. 作用選擇性更強，不影響B(tài)K的降解，無干咳反應；2．對AngII的拮抗作用更完全，可阻斷非ACE途徑產生的AngII的效應。

氯沙坦

【藥理作用】
氯沙坦（Losartan)是非肽類血管緊張素AT1受體阻斷藥，屬于二苯咪唑類化合物，在體內轉化為EXP-3174與AT1受體相結合，阻斷AT1受體，發(fā)揮抗高血壓作用，并可逆轉高血壓左室心肌肥厚。

【臨床應用】
氯沙坦可單獨口服給藥，合并應用利尿藥，每天25mg，更適合于老年人、肝硬化或腎功能損害的患者。隨機雙盲法研究,輕度到嚴重高血壓病人，證明氯沙坦與氫氯噻嗪合用能明顯增加降壓效應。
【不良反應】
有頭痛、頭暈、沒有咳嗽和血管神經(jīng)性水腫。
早期妊娠期不用氯沙坦，可引起胎兒損傷或死亡。動物乳汁中藥物顯著增加，也不用于哺乳期患者。

三．β受體阻斷藥  (β-receptor blockers): 安全、價廉、有效

【降壓機制】：與β受體阻斷作用密切相關。

1．減少心輸出量：阻斷心臟β-R

2．抑制腎素分泌：阻斷腎臟β-R。

3．降低外周交感神經(jīng)活性：阻斷NA能神經(jīng)突觸前膜的β2-R，抑制其正反饋作用，減少去甲腎上腺素分泌

4．中樞降壓作用：阻斷中樞β-R，使外周交感神經(jīng)功能降低。

5．增加PGI2的合成及改變壓力感受器的敏感性。

【臨床應用】

對腎素活性高和心輸出量高的年青高血壓患者療效較好，尤其適用于高血壓伴心絞痛和焦慮的患者。

選擇性β1受體阻滯藥阿替洛爾（Atenolol)和美托洛（metoprolol)，口服易于吸收，其抗高血壓作用優(yōu)于普萘洛爾。

四．鈣拮抗藥（calciumantagonists):

主要是二氫吡啶類（dihydropyridines)

降壓機制： 阻滯Ca2+通道，能松弛血管平滑肌降低心肌收縮力使血壓下降。降壓而不影響重要器官血液流量，不影響脂質和糖代謝為其突出優(yōu)點。

臨床應用：單用或與利尿藥、β受體阻斷藥合用治療輕、中、重度高血壓。

第三代鈣通道阻斷藥：

1.無反射性交感神經(jīng)興奮；作用時間長；
2.阻斷鈣通道，降低細胞內鈣含量，減少細胞內異常代謝產物的產生。
3.負性頻率和負性肌力作用，減少心肌的耗氧,對缺血心肌有保護作用。
4.逆轉高血壓患者的心肌肥厚.

硝苯地平（Nifedipine、心痛定、硝苯吡啶)

反射性引起心率加快、心輸量增加、腎素活性增加，不宜用于高血壓伴心肌缺血的病人。有報告短效制劑加重心肌缺血。
【藥動學】 口服后30-60分鐘見效，在肝臟氧化代謝。肝
功能降低者半衰期延長。

【不良反應】有惡心、頭痛、嘔吐、眩暈、潮紅、心悸、乏力等，發(fā)生率約10% ，可能由于其擴張血管引起。

氨氯地平（Amlodipine)

氨氯地平是新的二氫吡啶類藥物，具有起效慢，作用時間長，生物利用度高等特點。擴血管作用主要表現(xiàn)在外周動脈及冠狀動脈，無反射性心動過速，對心率、房室傳導、心肌收縮力無明顯影響，可緩慢擴張腎動脈，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，并能減輕或逆轉左室肥厚，適用于治療高血壓。

以上四類為一線抗高血壓藥物。

第二節(jié) 其他抗高血壓藥

一．交感神經(jīng)抑制藥

㈠中樞性抗高血壓藥

可樂定(clonidine)

作用：1.降壓：中等偏強

2.抑制胃腸道分泌和運動

降壓機制：復雜

1. 選擇性激活延髓腹外側核吻側端的I1咪唑啉受體，降低外周交感神經(jīng)張力而降壓，而其α2-R興奮作用與其鎮(zhèn)靜作用有關。

2. 涉及內源性阿片肽釋放，且可樂定有鎮(zhèn)痛作用。

3．激動外周交感神經(jīng)突觸前膜的α2-R及其相鄰的咪唑啉受體，負反饋性減少NA的釋放。

臨床應用：

1．用于中度高血壓。特別適用于高血壓伴有胃潰瘍的病人。

2．也可用于嗎啡類麻醉藥品戒毒

不良反應：  較多，如口干、嗜睡、鼻塞、陽痿、反跳等，已少應用。

甲基多巴(methyldopa)

[作用特點]

（1)降壓作用中等偏強

（2)降壓同時不減少腎血流量和腎小球濾過率，適用于伴腎功能不良的高血壓患者。

莫索尼定（moxonidine)

特點：選擇性強，對α2-R作用弱，口干、嗜睡等不良反應少。

（二)神經(jīng)節(jié)阻斷藥  代表藥物為美加明，米噻吩，因作用過于廣泛，副作用多，已少用。

（三)抗NA神經(jīng)末梢藥   代表藥物為利血平，胍乙啶，因不良反應多，現(xiàn)已少用。

（四).腎上腺素受體阻斷藥

α-R阻斷藥 

哌唑嗪(prazosin)

藥理作用： 降壓，中等，主要舒張小動脈及小靜脈，降低外周阻力而降壓。

優(yōu)點：不影響腎血流量，無α2-R阻斷作用，不引起反射性心率加快。

臨床應用： 中度高血壓及并發(fā)腎功能不良者。

不良反應： 首劑效應  劑量減半或睡前服

特拉唑嗪(terazosin)：可用于前列腺肥大的治療

烏拉地爾(urapidil)：新型選擇性α1-R阻斷藥

α、β受體阻斷劑

拉貝洛爾(labetalol)：降壓作用溫和，用藥后不引起心率加快。用于各型高血壓，也可靜脈注射用于高血壓危象。不良反應小。

二．擴張血管藥

㈠直接舒張血管藥

藥理作用：直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，一般作用較強，主要用于中、重度高血壓。

缺點： （1)久用可使腎素活性增高。

（2)因降壓而反射性引起交感興奮可使心率加快，心收縮力加強，增強心肌耗氧量。常與利尿藥，β阻斷藥合用以消除以上不良反應。

肼屈嗪(hydralazine):

口服吸收良好，擴張小動脈。很少單用，可引起心悸、水鈉潴留、全身性紅斑性狼瘡樣綜合征。

硝普鈉(sodium nitroprusside):

  靜脈給藥, 作用快而短暫。作用：通過釋放NO舒張小動脈和小靜脈，降壓迅速。用途：高血壓危象，難治性心衰。本品性質不穩(wěn)定，應避光，用前新鮮配制。

㈡鉀通道開放劑(potassium channel openers)

作用機制：使細胞內Ca2+¯，血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血壓下降。

1．促進血管平滑肌細胞膜上ATP敏感的K+通道開放，K+外流­，細胞膜超極化，使電壓依賴的Ca2+通道難以激活，Ca2+內流¯

2．促進Na+-Ca2+交換使細胞內Ca2+外流

3．使細胞內Ca2+庫中的Ca2+釋放減少

吡那地爾(pinacidil)

米諾地爾(minoxidil)作用強，用于重度高血壓。有多毛癥不良反應，但可治療脫發(fā)。

二氮嗪(diazoxide)強效速效，主要以靜脈給藥用于高血壓危象和高血壓腦病。

   ㈢ 其他擴血管藥  吲達帕胺  酮色林

第三節(jié)  抗高血壓藥物應用原則

一．根據(jù)高血壓程度選藥：

輕度：非藥物治療（體育活動、控制體重、低鹽低脂飲食)，無效時，首選利尿藥

中度：輕度基礎上加用或單用其他藥物，如β-R阻斷劑，鈣拮抗劑，ACEI等

重度：上述基礎上，改用或加用胍乙啶，米諾地爾等。

高血壓危象、腦�。篿v給藥，如硝普鈉

二、根據(jù)合并癥選藥

合并竇性心動過速者：宜用β-R阻斷藥

合并消化性潰瘍者：宜用可樂定，禁用利血平

伴有抑郁者：不用利血平或甲基多巴

合并心衰者：宜用氫氯噻嗪，硝苯地平，ACEI等。

合并腎功能不良者：宜用ACEI，硝苯地平，甲基多巴，哌唑嗪

合并支氣管哮喘者：不用β-R阻斷藥

合并痛風、糖尿病者：不用噻嗪類利尿藥。

三、采用個體化治療方案

四、高血壓治療的新概念：

1. 有效治療、終生治療

2.血壓波動性與高血壓治療

3.單純降壓治療與改善高血壓患者生活質量、降低死亡率間的關系

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教研室：藥理學教師姓名：謝志忠

【教案】

 第二十六章 治療充血性心力衰竭的藥物 

目的要求:

1、掌握強心苷的藥理作用、作用機制、臨床應用、不良反應以及強心苷中毒防治。

2、熟悉β受體阻斷劑和血管緊張素I轉化酶抑制劑治療慢性心功能不全的藥理依據(jù)和意義。
   3、了解非強心苷類正性肌力作用藥、血管擴張藥治療慢性心功能不全的藥理依據(jù)和意義。

教學時數(shù): 3學時

重點、難點:

 1、教學重點：強心苷的藥理作用、作用機制、臨床應用、不良反應以及強心苷中毒的防治。

  2、教學難點：心衰時的心肌結構、功能變化以及心衰時神經(jīng)-體液系統(tǒng)調節(jié)改變；地高辛、ACEI和β-受體阻斷劑的抗慢性心功能不全的機制。

慢性或充血性心力衰竭（chronic / congestive heart failure CHF)是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當?shù)撵o脈回流下，心臟排出量絕對或相對減少，不能滿足機體組織所需的一種病理狀態(tài)。又是一種超負荷心肌病，此時心肌儲備力明顯下降，收縮和舒張功能出現(xiàn)障礙，導致動脈系統(tǒng)供血不足，致體循環(huán)和肺循環(huán)淤血等癥狀。

第一節(jié) 充血性心力衰竭的基本病理生理學及治療藥物分類

一．CHF時心肌的功能和結構變化
1、功能變化：

①收縮功能障礙（心肌收縮性下降)

②舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調，心室的順應性降低)

③血流動力學參數(shù)的變化（心輸出量、射血分數(shù)、心臟指數(shù)、心室壓±dp/dt_max下降；左、右室舒張末壓、右房壓升高)

2、結構變化：

①心肌細胞凋亡和/或壞死（心肌細胞數(shù)量減少)

②心肌細胞外基質（膠原、纖連蛋白等)增加，心肌組織纖維化

③心肌肥厚與心室重構

二、CHF神經(jīng)內分泌變化（早期為代償，隨后發(fā)展為失代償，并形成惡性循環(huán))

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變——早期NE濃度升高，使血管收縮、心率加快，心肌收縮力增加，部分代償早期心功能不全引起的血液動力學異常，但持久而過度的增高，一方面可以導致β受體表達下調及相應信號傳導機制異常，另一方面，由于外周阻力和左心室射血阻抗持續(xù)增加，后負荷長期增加，使心臟功能反而進一步下降。此外，過渡增高的NE對心肌將產生直接損害作用。

2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS)功能改變——AngⅡ（循環(huán)與局部組織)濃度增高：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達，心肌肥厚、醛固酮分泌。

3.精氨酸加壓素增多：收縮血管。

4.內皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構。

5.腫瘤壞死因子（TNF-α)增多，促進炎癥反應及負性肌力作用。

6.心房鈉尿肽、EDRF、PGI₂等改變。

三、β 受體信號轉導變化

1. β受體下調，密度降低；

2. β受體與G蛋白脫偶聯(lián)，Gs減少；

心臟對β 受體激動藥敏感性降低，cAMP減少；

四、CHF藥物治療的演變

心腎模式（洋地黃和利尿藥，40～60年代)

心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，70～80年代)

神經(jīng)內分泌綜合調控模式（β受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代)

現(xiàn)代治療目標：緩解癥狀、防止或逆轉心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質量

五、治療CHF藥物的分類

1.強心苷類：地高辛等

2.利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米

3.血管緊張素轉化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等

4.血管緊張素Ⅱ（AT1)受體拮抗藥：氯沙坦等

5.血管擴張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等6.β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等

7.鈣拮抗劑：氨氯地平等

8.非強心苷類正性肌力藥：米力農、維司力農等（磷酸二酯酶抑制藥)

一、CHF時心肌的功能和結構變化。

1、功能變化  心功能受多種生理因素的影響、CHF時心收縮性減弱，心率加快，前后負荷及心肌耗氧量增加，心收縮功能和舒張功能障礙。收縮功能障礙用正性肌力作用藥和擴張血管藥。舒張功能障礙用β-受體阻斷藥，血管緊張素轉化酶抑制藥等。

2、結構變化（1)主要有心肌細胞發(fā)生凋亡（細胞因子、生長因子、氧自由基、Ca2+↑)，（2)心肌細胞外基質成份↑，堆積，膠原量增加及血管緊張素II，去甲腎上腺素、內皮素等因素也可促進。（3)心肌肥厚與重構。

二、CHF時神經(jīng)內分泌變化

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活；

2、RAAS系統(tǒng)激活；3、其他：AVP↑、ET↑、TNF-α↑、ANP↑、NO↓，PGI2。

三、治療CHF藥物的分類

1、強心苷類藥   地高辛

2、ACEI及AT1-R拮抗藥  氯沙坦等

3、利尿藥  呋塞米、氫氯噻嗪

4、β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾

5、其他

（1)鈣拮抗藥：  氨氯地平

（2)非強心苷類正性肌力藥：米力農、維司力農

（3)其他血管擴張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪

第二節(jié)   強心苷類

強心苷類來源及化學結構：

來源于植物，主要為洋地黃類（digitalis)。包括洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K

強心苷的化學結構：強心苷= 苷元（甾核、不飽和內酯環(huán))＋糖（葡萄糖、稀有糖)
強心苷的構效關系

1、苷元：是強心苷作用的關鍵部位

①C3位β–羥基必與糖結合，若脫掉糖，轉為α構型失效

②C14位β–羥基（強心必需)

③C17位β–不飽和內酯環(huán)（打開，被飽和失效)

④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動學（ OH多 極性高)

毒毛花苷-K（4個“OH”) 速效、短效

洋地黃毒苷（1個“OH”) 慢效、長效

2、糖 數(shù)目多作用加強

稀有糖 維持久；若含葡萄糖，易代謝轉化，維持時間短

地高辛(digoxin)

[藥理作用]

1、正性肌力作用：加強心肌收縮力，但由于同時減慢心率（機制見后)，并縮短做功時間，故并不增加心肌耗氧量。

2、負性頻率作用：心收縮力增強→輸出量增加→A壓力↑→刺激頸A體、主A弓壓力感受器→興奮迷走中樞而增強迷走神經(jīng)沖動傳導，使心率減慢。

3、對心肌電生理特性的影響

4．對腎臟的作用：（1)地高辛對心衰患者輸出量增多，腎血流量和濾過率增加，尿增加。（2)直接抑制腎小管Na+—K+—ATP酶，減少腎小管對Na+的再吸收，尿增加。

[正性肌力作用機制]

抑制心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+、K+的交換，促進Na+-Ca2+交換，心肌細胞內Ca2+↑，心肌收縮力增強。

[體內過程]

1、口服吸收生物利用度約60—80%，隨血流分布全身各組織濃度為腎>胰>肝>骨骼肌〉腦。

2、原形腎排出60—90%，約7%膽道排出。t1/2為36小時。

[臨床應用]

治療CHF是地高辛最佳適應癥：對嚴重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎者慎用。

心房顫動：不能使房顫停止，主要是保護心室免受過多沖動的影響。

心房撲動：首先使房撲轉為房顫，繼而發(fā)揮治療房顫的作用。

[不良反應]

消化道癥狀：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛、眩暈、幻覺、視力下降，黃、綠視等。

心臟毒性反應：各種類型的心律失常。

[中毒解救]

停藥；

輕者可口服或iv滴注鉀，阻止強心苷與Na+-K+-ATP酶結合，阻止毒性發(fā)展‘

快速性心律失常：（1)苯妥英鈉或利多卡因（2)地高辛抗體Fab片段；

緩慢性心律失常：阿托品。

[用法]

1、0.25mg/日連用6~7日達穩(wěn)定而有效濃度。改善癥狀，降低再入院率，減少CHF惡化所致的病死率及住院率。對總死亡率無影響。

2、與利尿藥，ACE抑制藥合用使CHF穩(wěn)定。

洋地黃毒苷(digitoxin)

作用、用途，不良反應防治與地高辛相同。為口服藥，需先用全效量，再用維持量給藥，現(xiàn)少用。

去乙酰毛花苷（deslanoside,西地蘭)、毒毛花苷K

作用、用途、不良反應同地高辛。作用快，僅iv給藥，用于治療CHF的危急癥狀的治療。需先用全效量，再用維持量給藥法。

第三節(jié)  血管緊張素I轉化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥

一、血管緊張素I轉化酶抑制藥

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利、貝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。

[作用機制]

1、抑制AngI轉化酶活性，使AngII量降低。

2、抑制緩激肽（BK)的降解，使血中BK含量增高，促進NO、血管內皮超極化因子和PGI2的生成發(fā)揮作用。

3、直接或間接降低NA、加壓素、ET1的含量，增加腺苷酸環(huán)化酶活性和細胞內cAMP含量。

4、對血流動力學的影響（1)降低全身血管阻力，增加心排出量，增加腎血流量。（2)降低室壁張力，改善心舒張功能。

5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。

[逆轉肥厚重構的機制]

AngII的促生長作用

AngII快速誘導心肌血管平滑肌細胞中原癌基因的表達，促進了細胞生長、增殖，對重構肥厚起了主要介導作用。

ACE抑制藥減少AngII的形成，在防止和逆轉心肌重構肥厚，在CHF治療中取得較好的效果。

[臨床應用]

治療CHF療效突出，應無限期終生用藥。不僅可緩解癥狀，改善血流動力學，提高運動耐力，改進生活質量，而且逆轉心室肥厚，降低病死率。

二、血管緊張素II受體（AT₁)拮抗藥

氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦

[特點應用]

直接阻斷血管緊張素II（AngII)與其受體的結合→發(fā)揮拮抗作用：

（1)拮抗ACE途徑產生的AngII。

（2)拮抗對非ACE途徑產生的AngII。

（3)拮抗AngII的促生長作用。

用途似ACE抑制藥。

與ACEI類比較：
（1)應用治療CHF同ACE抑制藥
（2)完全阻斷AngⅡ的作用（生成AngⅡ的所有途徑均能阻斷)
（3)對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫)

第四節(jié)   利尿藥

氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide)

[作用及應用]

促進Na+、水排泄，減少血容量，降低心臟前后負荷，消除水腫。

對輕度CHF單用效果良好，高血壓合并心衰患者，首選。

僅用于水鈉潴留患者，不宜長期應用，易影響離子平衡，長期使用需補K+。

第五節(jié)  其他治療CHF藥

一、β受體阻斷藥:  美托洛爾及卡維洛爾

由禁忌癥到適應癥，可能成為治療CHF的第一線治療藥物，早期應用，對改善預后有價值。

[作用及機理]

抑制交感神經(jīng)張力，阻斷兒茶酚胺對心臟的毒性；

上調β1-R，恢復其對兒茶酚胺的敏感性。

抑制RAAS，減輕心臟前后負荷。

減慢心率和減少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒張功能，改善CHF時的血流動力學效應。

[臨床應用及注意]

主用于擴張型心肌病及缺血性CHF（II-III級)患者。

顯效慢，從小劑量開始，與其他抗CHF藥合并應用。

嚴重心動過緩，左室功能減退，傳導阻滯，低血壓，哮喘者禁用或慎用。

二、鈣拮抗藥

短效鈣拮抗藥硝苯地平等使CHF惡化，增加病死率。

主要因抑制心臟收縮和反射性興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，不適用。

長效鈣拮抗藥氨氯地平在治療時不伴有交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，且可減低心肌肥厚，已有研究資料顯示能顯著降低CHF患者死亡率，改善生活質量。

三、非強心苷類正性肌力藥

磷酸二酯酶抑制藥：氨力農、米力農(milrinone)、維司力農

[特點及應用]

作用機理：抑制PDE活性→細胞內cAMP↑→心肌收縮力增強和血管擴張。

iv給藥只用于頑固性心衰的短期治療。

長期用藥，病死率高。

四、其他治療CHF的血管擴張藥

1、擴張小V：硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯，主要擴張靜脈降低心臟前負荷，略降心臟后負荷，選擇性擴張心外膜冠狀血管，增加冠脈流量，促進心臟收縮和舒張功能。主用于冠心病、肺內壓高所致CHF患者。

2、擴張小A：肼屈嗪、降低心臟后負荷，增加心排出量，也能明顯增加腎血流量。主用于腎功能不良或不耐ACE抑制藥的CHF，明顯降低死亡率。

3、小A、V：硝普鈉、哌唑嗪，降低心臟前后負荷的作用快，可快速控制危急的CHF，iv給藥。

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教研室：藥理學教師姓名：謝志忠 

【教案】

第二十四章抗心絞痛藥

目的要求：

  1、掌握硝酸甘油、普萘洛爾和鈣拮抗劑抗心絞痛的作用機制和應用。
2、熟悉硝酸甘油和普萘洛爾合用治療心絞痛的的藥理學作用基礎。
   3、了解心絞痛的發(fā)生基礎及心絞痛的臨床分類，藥物作用的總機制。。

教學時數(shù):1學時

重點難點：

  1、教學重點：硝酸甘油、β-受體阻滯劑和鈣拮抗劑抗心絞痛作用的機制和應用。
    2、教學難點：心絞痛的發(fā)生基礎以及心絞痛的臨床分類；硝酸甘油擴血管和抗心絞痛的機制。

心絞痛是冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧綜合癥。其臨床表現(xiàn)為胸骨后部及心前區(qū)陣發(fā)性絞痛或悶痛，常放射至左上肢。

心絞痛發(fā)生的主要病理生理機制是心肌對氧的需求量增加以及冠狀動脈供血不足，引起血氧供需失衡所導致的心肌暫時性缺血缺氧。故治療的主要靶點有二：1、擴張冠脈，增加心肌供氧；2、降低心肌氧耗：

1、增加氧供：

擴張冠脈血管—供血↑→供氧↑

2、降低氧耗：

⑴小Ｖ擴張→前負荷↓→回心血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧↓

⑵�。翑U張→后負荷↓→射血阻抗↓→左心室壓力↓→后負荷↓→耗氧↓

但上述作用同時可使血壓下降，反射性心率↑、收縮力↑→耗氧↑

   ⑶減慢心率、減弱心肌收縮力、降低氧耗

一般將心絞痛分為以下3種類型：①穩(wěn)定型心絞痛，多在體力活動時發(fā)病，其典型誘因是勞累或情緒激動。②不穩(wěn)定型心絞痛，包括初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛，可惡化導致心肌梗死或猝死，也可逐漸恢復為穩(wěn)定型心絞痛。③變異型心絞痛，由冠狀動脈痙攣所引起，常在夜間或休息時發(fā)生。

第一節(jié)硝酸酯類及亞硝酸酯類

硝酸甘油(nitroglycerin)

【藥理作用】硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，以對血管平滑肌的作用最為明顯。

1．對血管的作用 能舒張全身靜脈和動脈，包括冠狀動脈。但對靜脈和冠狀動脈的敏感性較動脈強。

2．對心臟的作用 對心臟無明顯的直接作用。對正常人及無心臟功能衰竭的冠心病者，能使每搏及每分鐘輸出量減少，心率不變或輕度加快；劑量加大，可致降壓而引起反射性心率加快。

【抗心絞痛作用的機制】

1．減少心肌耗氧量：硝酸甘油使容量血管擴張，能降低前負荷，降低心室舒張末期壓力及容量。在較大劑量時也擴張小動脈而降低后負荷，從而降低室壁肌張力及心肌氧耗量。

2．增加心肌供氧量：

（1)硝酸甘油能明顯舒張較大的心外膜血管及狹窄的冠狀血管以及側枝血管，此作用在冠狀動脈痙攣時更為明顯，而對阻力血管的舒張作用較弱。

（2)硝酸甘油能使冠狀動脈血流量重新分配。能增加心內膜下區(qū)的血液的灌流量。

【舒張血管的作用機制】

硝酸酯類藥物作為前藥在平滑肌細胞及血管內皮細胞中被生物降解產生NO，通過NO擬內源性血管內皮舒張因子而起作用。能激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加細胞內cGMP的含量，激活cGMP依賴性蛋白性激酶，降低胞漿中Ca2+濃度，促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，而松弛血管平滑肌。

【體內過程】口服后受多方面的影響，生物利用度僅8%，舌下含化的生物利用度為80%。硝酸甘油舌下含服可經(jīng)口腔粘膜迅速吸收，2-5分鐘出現(xiàn)作用。

【臨床應用】

1．各類型心絞痛

2．急性心肌梗死  不僅能減少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使壞死的心肌得以存活或使梗死面積縮小，但應限制用量，以免過度降壓而引起副作用。

3．心力衰竭

【不良反應及耐受性】

1．多數(shù)不良反應是其血管舒張作用所繼發(fā)。如：皮膚發(fā)紅、搏動性頭痛、眼內壓升高、體位性低血壓及暈厥。

2．劑量大加重心絞痛發(fā)作。

3．超劑量時還會引起高鐵血紅蛋白癥。

4．連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性，產生主要機理：硝酸酯受體中巰基被還原成雙硫鍵，使受體對藥物的親和力↓，停藥1-2周后，耐受性可消失。為克服耐受性可采取下列措施：調整給藥劑量，減少給藥頻率；采用最小劑量，以及間歇給藥方法；補充含硫基的藥物，如卡托普利、甲硫氨酸。

第二節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥

【藥理作用】

1．普萘洛爾等β受體阻斷藥通過阻滯β受體，抑制心臟收縮，降低心肌耗氧量，而緩解心絞痛。

2．能改善缺血區(qū)心肌的供血，非缺血區(qū)血管阻力相對增高，促使血液向缺血區(qū)已舒張的阻力血管流動，從而增加缺血區(qū)的供血。

3．能減慢心率，使舒張期延長，從而冠脈的灌流時間延長，更有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內膜區(qū)。

4．能促進氧自血紅蛋白的解離而增加全身組織包括心肌的供氧。

【臨床應用】

1．治療穩(wěn)定及不穩(wěn)定心絞痛，可減少發(fā)作次數(shù)，對伴有高血壓或心律失常者更為適用。

2．對心肌梗死也有效，能縮小梗死范圍。

3．普萘洛爾不適用于變異型心絞痛，因阻滯冠脈β受體，α受體占優(yōu)勢，冠脈痙攣。

第三節(jié)   鈣拮抗藥

【抗心絞痛作用】

1．抑制Ca2+內流，舒張冠狀動脈，增加冠狀動脈流量。

2．擴張外周血管減輕心臟負荷。

3．抑制心肌收縮性，減慢心率，降低心肌耗氧量。

4．可防止缺血心肌細胞鈣離子超負荷，避免心肌壞死。

【臨床應用】

1．鈣拮抗藥對冠狀動脈痙攣及變異型心絞痛最為有效，也可用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛。但硝苯地平對不穩(wěn)定型心絞痛的治療有一定的局限性。

2．鈣拮抗藥對急性心肌梗死能促進側枝循環(huán)，縮小梗死面積。

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教研室：藥理學教師姓名：謝志忠 

【教案】

第二十五章  抗動脈粥樣硬化藥

目的要求：

1、掌握洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀的作用、臨床應用、不良反應。

2、熟悉考來烯胺、考來替泊、吉非貝齊、非諾貝特、環(huán)丙貝特的作用、臨床應用的作用和應用。

3、了解煙酸、普羅布考、多烯脂肪酸類的臨床用途。。

教學時數(shù)：1學時

重點難點：

 1、教學難點：高血脂及高脂蛋白血癥的概念。
2、教學重點：調血脂藥的作用、HMG-CoA還原酶抑制藥的作用和用途。

動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要病理基礎，由它引起的冠心病、腦卒中心腦血管病發(fā)病率與死亡率近年明顯上升，其所致的冠心病是發(fā)達國家的首要死亡原因，抗動脈粥樣硬化藥的研究和應用也日益受到重視。動脈粥樣硬化的病因、病理復雜，故本類藥物涉及面廣。本章主要介紹調血脂藥、抗氧化劑、多烯脂肪酸類及保護動脈內皮藥等。

第一節(jié) 調血脂藥

一.HMG-CoA還原酶抑制劑   他汀類

[藥理作用]

抑制HMG-CoA還原酶，從而阻斷HMG-CoA向甲基二羥戊酸轉化，使肝內膽固醇合成減少，繼之使LDL受體合成增加，使血漿中LDL、IDL攝入肝臟從而降低血漿LDL、IDL ，VLDL也可降低。

[臨床應用] 

對原發(fā)性高膽固醇血癥，III型高脂蛋白血癥及糖尿病性、腎性高脂血癥均有效。

[不良反應] 

輕，可使肝功能異常，肌酸磷酸激酶升高和肌肉觸痛。

拜斯亭事件：2001年8月8日，德國拜爾公司停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉)，主要原因是美國FDA報道了31例被認為與該藥有關的橫紋肌溶解癥導致用藥死亡的事件。橫紋肌溶解癥是指肌細胞產生有害物質而導致腎臟損害（腎衰)的一種疾病，臨床表現(xiàn)為尿色異常（黑色、紅色)，病人出現(xiàn)關節(jié)疼痛和疲勞等癥狀，個別人出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

二．膽汁酸結合樹脂

考來烯胺（cholestyramine,消膽胺)、考來替泊（colestipol,降膽寧)

[藥理作用]

口服不吸收，在腸道中與膽汁酸絡合，阻斷膽汁酸重吸收，促使肝臟膽固醇向膽汁酸轉化，使肝細胞LDL數(shù)量增加，促使LDL向肝轉移而降低血漿LDL和TC。本類藥物也抑制膽固醇吸收。

[臨床應用] IIa型高脂血癥，對純合子家族性高脂血癥無效。

[不良反應] 惡心、腹脹、便秘

三．煙酸(nicotinicacid)—廣譜調血脂藥

[藥理作用]

1. 使VLDL，LDL，TG下降�？赡芘c抑制脂肪組織中脂肪分解有關。

2.可抑制血小板聚集，擴張血管，升高HDL。

[臨床應用] 對II、III、IV、V型高脂血癥均有效。也可用于心肌梗死。

[不良反應] 潮紅、瘙癢為突出不良反應。

四．苯氧酸類  氯苯丁酯（clofibrate,安妥明)因不良反應多已不用，現(xiàn)用吉非貝齊（gemfibrozil,諾衡)、苯扎貝特（benzafibrate,必降脂)、非諾貝特（fenofibrate,力平脂)及環(huán)丙貝特(ciprofibrate)等。

[藥理作用]

1、口服后明顯降低血漿TG、VLDL、LDL，升高HDL，增加脂蛋白脂酶活性。

2、刺激apoA-1合成，抗血小板聚集。

[臨床應用] IIb、III、IV型高脂血癥，尤其是家族性III型高脂血癥。

第二節(jié)  抗氧化劑

氧自由基可使血管內皮損傷，氧化型LDL（ox-LDL)是引起動脈粥樣硬化的因素之一。氧化型LDL可吸引單核細胞進入內皮下間隙形成Mφ細胞，Mφ細胞表面有ox-LDL受體，可識別并攝取ox-LDL，轉化為泡沫細胞，進而形成脂質條紋和脂質斑塊。抗氧化藥可阻止ox-LDL形成，有抗動脈粥樣硬化作用。

普羅布考（probucol,丙丁酚)

[藥理作用] 

1.降低TC、LDL-C、HDL-C

2.抗氧化，能阻止ox-LDL形成。

[臨床應用]各種類型的高膽固醇血癥

維生素C、維生素E亦有一定抗氧化作用。

第三節(jié)  多烯脂肪酸

亞麻酸、二十碳五烯酸（EPA)、二十二碳六烯酸（DHA)，如多烯康膠丸等魚油制劑。

[藥理作用]

1、可使血漿TG、VLDL、TC、LDL降低，HDL有所上升。

2、抑制血小板聚集、降低血液粘度，增加紅細胞變形能力

補充：抗動脈粥樣硬化藥物發(fā)展的新趨勢

1、作用于RAAS的藥物：ACEI，AT1-R拮抗劑

2、鈣拮抗劑

3、NO 的供體

4、內皮素受體拮抗劑