青蒿素

    1.抗瘧作用
青蒿素對(duì)間日瘧和惡性瘧原蟲(chóng),包括耐氫喹蟲(chóng)株的紅內(nèi)期無(wú)性生殖體有強(qiáng)大而快速的殺滅作用。給病人頓服青蒿素0.1g,6h內(nèi)即見(jiàn)血中原蟲(chóng)數(shù)減少,20h內(nèi)平均減少95%以上,原蟲(chóng)發(fā)育停滯在纖細(xì)環(huán)狀體階段。青蒿素對(duì)紅前期及紅外期沒(méi)有作用,主要用以控制癥狀。
青蒿素可誘發(fā)抗藥性,但比氯喹慢得多。對(duì)鼠瘧抗氯喹株顯示低度交叉抗藥性。與正常株相比,其抗藥性倍數(shù)僅為3.6～3.9。治療抗氯喹株原蟲(chóng)感染有良好的效果。仿Peters劑量遞增法用伯氏瘧原蟲(chóng)ANKA株及N株對(duì)QHS進(jìn)行了抗藥性的研究。經(jīng)14個(gè)月的培育至第58代,QHSim注射“4日抑制性實(shí)驗(yàn)”的ED50在RQ/ANKA系及RQ/N系分別為其親代系的53.4及54.6倍。但經(jīng)蚊偉示獲成功。在第40代(IΩ=25)時(shí),其50%的治愈劑量為其親代系的5.4倍。停藥傳代其抗藥性會(huì)逐漸消失。該蟲(chóng)系對(duì)青蒿酯鈉及蒿甲醚有明顯的交叉抗性,其ED50分別為其親代系的13.1及11.7倍,對(duì)伯喹的抗性為2.9倍。
采用小鼠伯氏瘧原蟲(chóng)K173株體內(nèi)法測(cè)定青蒿素(Ⅰ)、磺胺多辛乙胺嘧啶(Ⅱ)的合理配伍及其延緩瘧原蟲(chóng)抗藥性的作用。結(jié)果表明,Ⅰ伍用Ⅱ的最佳配比為400:1。三藥伍用顯示相加作用,抗性蟲(chóng)系的耐藥劑量及抗性指數(shù)明顯低于單用。伍用后對(duì)鼠瘧有高效速效和延緩其抗性的作用特點(diǎn)。
采用伯氏瘧原蟲(chóng)K173株在小鼠體內(nèi)進(jìn)行,按Peters l965四天抑制試驗(yàn)法,化合物以吐溫80研磨,灌胃給藥,每天1次,連續(xù)4天。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物脫碳青蒿素的抗瘧活性比青蒿素高。
青蒿素主要通過(guò)影響瘧原蟲(chóng)的結(jié)構(gòu),干擾原蟲(chóng)對(duì)宿主血紅蛋白的利用,造成蟲(chóng)體的“饑餓”而死亡。它作用于原蟲(chóng)的食物泡膜;使其不能吞食宿主紅細(xì)胞的血紅蛋白,阻斷原蟲(chóng)攝取營(yíng)養(yǎng)的最早階段,使原蟲(chóng)很快出現(xiàn)氨基酸缺乏。給藥12h后,即明顯看出自噬泡的產(chǎn)生,并不斷排出體外。瘧原蟲(chóng)損失大量胞漿和營(yíng)養(yǎng)物,又得不到補(bǔ)充,乃很快死亡。
2.抗血吸蟲(chóng)作用
小白鼠實(shí)驗(yàn)表明青蒿素對(duì)血吸蟲(chóng)成蟲(chóng)具有明顯的殺滅作用,其促使蟲(chóng)體“肝移”的時(shí)間雖較緩慢,但殺蟲(chóng)作用則較迅速,對(duì)雌蟲(chóng)的作用更為明顯。青蒿素對(duì)小白鼠、兔及猴的血吸蟲(chóng)病有較好療效,減蟲(chóng)率可達(dá)80.4%,且無(wú)明顯副作用。但不能殺死動(dòng)物體內(nèi)的全部成蟲(chóng)。青蒿素對(duì)童蟲(chóng)也有一定作用。青蒿素衍生物青蒿酯和蒿甲醚治療感染血吸蟲(chóng)小白鼠或兔,療效可高達(dá)90%左右。
青蒿素加梔子復(fù)方對(duì)日本血吸蟲(chóng)病的減蟲(chóng)率明顯高于單方使用,解剖小白鼠可見(jiàn)復(fù)方組小鼠肝臟未發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)卵結(jié)節(jié),多數(shù)蟲(chóng)體滯留在肝臟,蟲(chóng)體活動(dòng)力差,并有死蟲(chóng)。
青蒿素及其衍生物—Sm223、Sm224、Sm242、Sm320及Sm332等有抗大鼠華支睪吸蟲(chóng)的活性。青蒿素結(jié)晶口飼劑量220mg/(kg·d)×7d以上,衍生物Sm308 口飼劑量30mg/(kg·d)×5d, 減蟲(chóng)率均為100%。其他幾種衍生物,當(dāng)劑量在60mg/(kg·d)×5d時(shí),除Sm332減蟲(chóng)率稍低(99%)外,其余均為100%。受藥物作用的蟲(chóng)體其長(zhǎng)、寬度均明顯小于對(duì)照正常蟲(chóng)體。全部受治大鼠活動(dòng)、食欲與對(duì)照組無(wú)明顯差異。
3.對(duì)心血管系統(tǒng)的作用
離體兔心灌注試驗(yàn)表明,青蒿素可減慢心率,抑制心肌收縮力,降低冠脈流量。青蒿素口服或靜注也有減慢心率的作用。對(duì)于烏狀堿所致兔心律失常,青蒿素8mg/kg靜注無(wú)作用,20mg/kg時(shí),則有一定的抗心律失常作用。
青蒿素靜注對(duì)兔有降血壓作用,但不影響去甲腎上腺素的升壓反應(yīng),阿托品和苯海拉明亦不影響青蒿素的降壓作用。說(shuō)明青蒿素?zé)o腎上腺素能α-受體阻斷作用,亦無(wú)擬膽堿作用或組織胺釋放作用。對(duì)兔主動(dòng)脈條片僅有微弱的舒張作用。由此認(rèn)為其降壓作用主要是由于其對(duì)心臟抑制作用所致。
4.免疫抑制作用
青蒿素鈉50～100mg靜脈注射后能顯著提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬率(50.2%～53.1%)和吞噬指數(shù)(1.58～1.91)。實(shí)驗(yàn)組于給藥2h,血清干擾素水平迅速上升,并維持至24h,隨后即下降。而實(shí)驗(yàn)組巨噬細(xì)胞吞噬率于給藥后24h升高,并維持至72h下降�；罨�巨噬細(xì)胞的機(jī)理可能是通過(guò)干擾素起作用。
應(yīng)用單向免疫擴(kuò)散法測(cè)定青蒿素對(duì)小鼠血清IgG及其對(duì)小鼠脾臟重量的影響。實(shí)驗(yàn)表明:青蒿素兩種劑型(青蒿素油注射液和青蒿素針晶)和兩種途徑給藥(ip、ig)均能降低正常小鼠和SRBC致敏小鼠血清IgG的含量,同時(shí)都能增加小鼠脾臟重量。青蒿素能降低感染伯氏鼠瘧原蟲(chóng)小鼠血清IgG的含量,起到抑制體液免疫的作用。青蒿素不僅具有免疫抑制作用,且有免疫調(diào)節(jié)的作用。
青蒿素(Ⅰ)及青蒿素衍生物(Ⅱ)對(duì)小鼠體液免疫和細(xì)胞免疫均有明顯的抑制作用。經(jīng)腹腔注射25～100mg/kg劑量的Ⅰ及Ⅱ都能明顯抑制小鼠抗體分泌細(xì)胞數(shù)。在100mg/kg劑量下,Ⅰ及Ⅱ能明顯抑制牛血清蛋白誘導(dǎo)的小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng);抑制小鼠脾細(xì)胞對(duì)ComA及LPS的增殖反應(yīng);抑制小鼠脾細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2(IL-2)。
5.其他作用
青蒿素對(duì)兔和豚鼠離體回腸無(wú)作用,但能抑制乙酰膽堿或組織胺受引起的收縮。青蒿素能降低矽肺大鼠肺類脂含量。
6.體內(nèi)過(guò)程
H-青蒿素小鼠口服后,血液放射性迅速上升,1h達(dá)高峰,隨后迅速下降,  4h降至峰值的1/2以下,此后消失轉(zhuǎn)慢。在體內(nèi)以腎臟和肝臟分布最多,其他臟器和組織分布量順序?yàn)?心>肺>脾>肌肉>骨>骼>腦。24h內(nèi)放射性由尿排出56.3±9.8%,從糞排出22.2±2.3%,總共約排出80%。靜注后30min,血中青蒿素已大部分被代謝轉(zhuǎn)化,尿中排泄物幾乎全為代謝產(chǎn)物。青蒿素體內(nèi)過(guò)程的特點(diǎn)是吸收快,分布廣,代謝和排泄快,無(wú)蓄積性。
人口服青蒿素后由尿排出的代謝物為氫化青蒿素和還原氫化青蒿素等。經(jīng)鼠瘧試驗(yàn)證明無(wú)抗瘧活性,說(shuō)明其在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化為一失活過(guò)程。