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制備外消旋與對(duì)映異構(gòu)純的1,5-二芳基-3-三氟甲基-△2-吡唑啉衍生物的方法

醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫中心 藥學(xué)論壇 埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司/M·阿爾康-馬魯加特;M·A·珀里卡斯-布倫多;M·R·庫伯里斯-奧爾帝森;J·福里格拉-康斯坦薩
公開(公告)號(hào) CN1275946C  
公開(公告)日 2006.09.20  
申請(qǐng)(專利)號(hào) CN02814328.0  
申請(qǐng)日期 2002.06.06  
專利名稱 制備外消旋與對(duì)映異構(gòu)純的1,5-二芳基-3-三氟甲基-△2-吡唑啉衍生物的方法  
主分類號(hào) C07D231/06(2006.01)I  
分類號(hào) C07D231/06(2006.01)I;C07B57/00(2006.01)N  
分案原申請(qǐng)?zhí)?  
優(yōu)先權(quán) 2001.6.18 ES P200101412  
申請(qǐng)(專利權(quán))人 埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司  
發(fā)明(設(shè)計(jì))人 M·阿爾康-馬魯加特;M·A·珀里卡斯-布倫多;M·R·庫伯里斯-奧爾帝森;J·福里格拉-康斯坦薩  
地址 西班牙巴塞羅那  
頒證日  
國際申請(qǐng) 2002-06-06 PCT/ES2002/000274  
進(jìn)入國家日期 2004.01.16  
專利代理機(jī)構(gòu) 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所  
代理人 張 敏  
國省代碼 西班牙;ES  
主權(quán)項(xiàng) 制備通式1化合物的方法,所述通式1化合物包括外消旋混合物(±)-1和對(duì)映異構(gòu)純的化合物(-)-1與(+)-1,其中R1和R3相同或不同,代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基,R2代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺;琑4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺;虬被酋;,其條件是取代基R2或R4之一是甲磺;虬被酋;;該方法包括制備通式(±)-1外消旋混合物:使(E)-1,1,1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮與苯肼反應(yīng),其中R1和R3相同或不同,代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基,R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基,其條件是取代基R2或R4至少有一個(gè)代表氫原子得到通式(±)-1吡唑啉,其中R1和R3相同或不同,代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基,R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基,其條件是取代基R2或R4至少有一個(gè)代表氫原子;該方法還包括使如此獲得的該吡唑啉(i)與氯磺酸反應(yīng),生成通式(±)-1吡唑啉,其中R1和R3相同或不同,代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基,R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酰氯基團(tuán),其條件是取代基R2或R4之一代表磺酰氯基團(tuán)(SO2Cl);或者(ii)與氯磺酸反應(yīng)、之后與氫氧化鈉反應(yīng),生成通式(±)-1吡唑啉,其中R1和R3相同或不同,代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基,R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酸鈉基團(tuán),其條件是取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(tuán)(SO3Na);該方法還包括使根據(jù)方案(ii)獲得的吡咯啉與亞硫酰氯反應(yīng),生成通式(±)-1吡唑啉,其中R1和R3相同或不同,代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基,R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酰氧,其條件是取代基R2或R4之一代表磺酰氯基團(tuán)(SO2Cl);該方法還包括使通式(±)-1吡唑啉,其中R1和R3相同或不同,代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基,R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酰氯,其條件是取代基R2或R4之一代表磺酰氯基團(tuán)(SO2Cl),與碳酸銨或氨反應(yīng),或者與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng),得到通式(±)-1外消旋混合物,其中R1和R3相同或不同,代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基,R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺;虬被酋;,其條件是取代基R2或R4之一代表甲磺;(SO2CH3)或氨磺酰基(SO2NH2);以及該方法最后包括制備對(duì)映異構(gòu)純的通式1化合物:拆分通式(±)-1外消旋混合物為它的對(duì)映異構(gòu)體,其中R1和R3相同或不同,代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基、R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酸鈉基團(tuán),其條件是取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(tuán)(SO3Na),使其與旋光活性的麻黃堿反應(yīng),然后生成每種對(duì)映異構(gòu)體的鈉鹽,與亞硫酰氯和碳酸銨或氨反應(yīng),或與亞硫酰氯、再與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng),分別得到對(duì)映異構(gòu)純的通式(-)-1和(+)-1化合物,其中R1和R3相同或不同,代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基,R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺;虬被酋;,其條件是取代基R2或R4之一代表甲磺;(SO2CH3)或氨磺;(SO2NH2)。  
摘要 本發(fā)明涉及獲得通式1化合物的方法,它包括外消旋混合物(±)-1和對(duì)映異構(gòu)純的化合物(-)-1與(+)-1,所述式中,R1和R3可以相同或不同,代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基;R2代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺;虬被酋;;R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺;虬被酋;;其條件是取代基R2或R4之一是甲磺酰基或氨磺;。該制備方法先如下生成通式(±)-1外消旋混合物:使(E)-1,1,1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮與苯肼反應(yīng),繼之以用氯磺酸處理,或者與氯磺酸反應(yīng)繼之以與氫氧化鈉反應(yīng),最后與亞硫酰氯反應(yīng)。再使任意上述方法所得產(chǎn)物與氨或碳酸銨反應(yīng),或者與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng)。而且,為了借助拆分通式(±)-1外消旋混合物而生成對(duì)映異構(gòu)純的通式1化合物,與旋光活性的麻黃堿進(jìn)行反應(yīng),繼之以生成每種對(duì)映異構(gòu)體的鹽,與亞硫酰氯和氨或碳酸銨反應(yīng),或者與亞硫酰氯繼之以亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng),目的是分別生成對(duì)映異構(gòu)純的通式(-)-1和(+)-1化合物。  
國際公布 2002-12-27 WO2002/102781 西  
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